Synthesis of Biodegradable and Biocompatible Polymers for Drug Delivery Applications

Abstract

Many polymers, like PLA and PCL, are known to be biodegradable, but the long degradation time have limited their use for drug delivery applications. PLGA 50:50 has been proved to be the most efficiently biodegradable polymer. For nanoparticles and drug encapsulation PLGA alone has not been very successful due to solubility issue in aqueous environment. Different water soluble blocks are thus added to improve its aqueous solubility and at the same time, the end groups have been modified to facilitate drug entrapment. In this study PEG-b-PLGA-LL was synthesized with organic catalyst at ambient conditions, because completely biocompatible material is not available commercially. Since monomers have very different rate constants, glycolide feed to the reaction mixture needs to be restricted. Reaction kinetics was solved manually and based on results, 3–4 different target feed rates were used during the reaction. In the best cases manual feed yielded to either PLGA block length only 75 % of the target length, with 65:35 ratio or to 52:48 ratio and only one third of the target length. Solvent content of the reaction mixture varies throughout the process, not only concentrations. That makes the reaction kinetics more complex and manual computing is hard and requires approximate methods. Opportunity to employ a syringe pump in the feed protocol improved calculated feed rate fulfilment in practice significantly. Thus simulation model of the reaction kinetics was employed in the reaction kinetics calculations, which gave directly the feed rate demand needed from the pump as output. Reaction kinetics simulation was found very effective tool. Improvements were obtained rapidly and already second experiment yielded to almost target product. Final product successfulness remained a little bit of a mystery since the 56:44 was the most glycolide rich fraction that was soluble in any solvent at hand, thus over 20 % of the product could not be characterized. Lysine addition to the polymer failed partly, because of the solubility issue, among other things.

Monet polymeerit tiedetään biohajoaviksi, mutta lääkkeenkuljetussovelluksisssa PLGA 50:50 suhteella on osoitettu kaikkein tehokkaimmin biohajoavaksi polymeeriksi. Nanohiukkasiin ja lääkkeen sitomiseen PLGA ei kuitenkaan ole tehokas sinällään, vaan tarvitsee vesiliukoisen lohkon joko toiseen tai molempiin päihin. Lääkkeen sitoutumista parannetaan funktionalisoivilla pääteryhmillä. Tässä työssä syntetisoitiin PEG-b-PLGA-LL polymeeriä orgaanisella katalyytillä ympäristön lämpötilassa ja paineessa, koska kaupallisesti täysin bioyhteensopivaa materiaalia ei ole saatavana. Laktidi- ja glykolidimonomeerit ovat reaktionopeusvakioiltaan oleellisesti erilaiset, joten glykolidin syöttöä reaktioon pitää rajoittaa. Reaktiokinetiikka ratkaistiin käsin ja tulosten avulla valittiin 3–4 eri tavoitenopeutta glykolidin syötölle reaktion eri vaiheissa. Glykolidin syöttö reaktioon manuaalisesti johti parhaimmillaan pituudeltaan n. 75 % tavoitteesta PLGA-lohkoon, jolloin suhteeksi tuli vain 65:35. 52:48 suhteeseen päästiin, mutta tällöin PLGA-lohkon pituus jäi vain noin kolmannekseen tavoitteesta. Reaktioseoksen liuotinkoostumus vaihtelee konsentraatioiden ohella läpi koko prosessin tehden reaktiokinetiikasta monimutkaisemman, hankalasti käsin ratkaistavan ja likimääräisiä menetelmiä vaativan. Lääkeruiskupumpun käyttömahdollisuus paransi oleellisesti lasketun syöttönopeuden toteutumisen tarkkuutta, joten reaktiokinetiikan laskemisessa otettiin käyttöön yksinkertainen polymeroitumisprosessin kinetiikan simulointimalli, josta ulostulona saatiin lääkeruiskupumpulta tarvittava syöttönopeus. Reaktiokinetiikan simulointi todettiin erittäin tehokkaaksi työkaluksi. Prosessia onnistuttiin parantamaan nopeasti ja jo toinen koe tuotti lähes tavoiteltua tuotetta. Lopullisen tuotteen onnistuneisuus jäi osittain tuntemattomaksi, sillä 56:44 oli glykolidirikkain fraktio, joka vielä liukeni mihinkään käytettävissä olleista liuottimista, joten yli 20 % tuotteesta jäi karakterisoimatta. Myös L-lysiinin lisääminen polymeeriin epäonnistui osittain mm. liukoisuusongelman vuoksi.