Bentsodiatsepiinien seitsenrengasrakenne

Abstract

Seitsenrengas esiintyy monessa luonnon- ja lääkeaineessa. Eräs tyypillinen esimerkki seitsenrenkaan sisältävästä lääkeaineryhmästä on bentsodiatsepiinit. Ensimmäiset bentsodiatsepiinit on syntetisoitu jo 1950-luvun puolivälissä ja ne ovat edelleen eniten käytettyjä rauhoittavia lääkkeitä. Niiden yleinen rakenne koostuu bentseenirenkaasta ja seitsenrenkaisesta heterosyklistä, jossa on kaksi typpiatomia. Perusrakenteen substituentteina on usein halogeenejä, fenyyliryhmä tai joissain tapauksissa esimerkiksi triatsolirengas. Suurin osa markkinoilla olevista bentsodiatsepiineista on rakenteeltaan 1,4-bentsodiatsepiineja. Tähän ryhmään kuuluu esimerkiksi tunnettu ja paljon käytetty diatsepaami. Typpi–typpi-sidos esiintyy 2,3- ja 1,2-bentsodiatsepiineissa, joissa se valmistetaan usein hydratsiinin avulla. Renkaan sulkemiseen käytettyjä reaktioita on kondensaatio-, substituutio- ja additioreaktioiden lisäksi muun muassa hapetusreaktiot ja katalyyttiset reaktiot, tai renkaan koon kasvattamiseen perustuvat reaktiot. 1,2-bentsodiatsepiineihin liittyvää tutkimusta on kuitenkin tehty vain vähän. Toistaiseksi käyttökelpoisin reitti on valoindusoitu. Tässä työssä valmistettiin eräs biaryylinen 1,2-bentsodiatsepiini, 7-metyyli-5H- dibentso[c,e][1,2]diatsepiini. Synteesi tehtiin viisivaiheisen reitin avulla, jossa ensim- mäisessä vaiheessa valmistettiin biaryyli Suzuki–Miyaura-reaktion avulla. Tämän jälkeen biaryyli tosyloitiin Koserin reagenssin avulla, jonka jälkeen siitä valmistettiin hydratsoni reaktiossa hydratsiinin kanssa. Hydratsonista valmistettiin selektiivisesti anti-muoto reaktiossa nukleofiilin kanssa, jotta rengas voitiin sulkea. Saadun seitsenrenkaan 1- ja 3-asemien substituenttien muuntelua voidaan tehdä reaktioreitin aiemmissa vaiheissa. 1-aseman substituentin määrää käytetty hydratsiini ja 3-aseman substituentin käytetty nukleofiili. Diplomityössä käytettyjen tosyyli-, metyyli- ja fenyylihydratsiinien tapauksessa ainoastaan tosyylihydratsiini tuotti halutun lopputuotteen. Myös reaktiot eri nukleofiilien, kuten piperidiinin, morfoliinin, dimetyyliamiinin, aniliinin, 3-((tertbutyylidimetyyli-silyyli)oksy)propaani-1-amiinin ja tertbutyyli-(3-hydroksipropyyli)karbamaatin kanssa tuottivat seoksia, eikä puhdasta anti-muotoa saatu eristettyä riittävästi renkaan sulkemista varten. Näin ollen anti-hydratsoni valmistettiin reaktiossa NaBH4:n kanssa. Reaktion viimeisen vaiheen renkaan sulkemisen havaittiin olevan tehokkaampi reaktiossa ilman ligandia. Myös Na2CO3-emäksen vaihtaminen CsOAc-emäkseen nosti saantoa. /Kir11