Association Between Enterovirus Infections and Type 1 Diabetes in Different Countries

Abstract

Enterovirusten ja tyypin 1 diabeteksen välinen yhteys eri maissa

Tyypin 1 diabetes on autoimmuunisairaus, joka johtuu haiman beetasolujen spesifisestä tuhoutumisesta. Sairastumisriski määräytyy geneettisesti, mutta sairauden puhkeamiseen tarvitaan myös jokin ympäristötekijä. Tietyt ravintotekijät, bakteerifloora sekä virukset on liitetty mahdollisiksi riskitekijöiksi. Vahvin näyttö on kuitenkin enteroviruksesta, jonka roolia tyypin 1 diabeteksen kehityttymisessä on tutkittu monissa epidemiologisissa tutkimuksissa sekä eläin- ja solumalleissa.

Väitöstutkimus perustui eri maiden lapsiväestöjä edustaviin aineistoihin Suomesta, Ruotsista, Kreikasta, Englannista, Ranskasta, Kreikasta ja Yhdysvalloista. Tutkimukseen osallistui 337 tyypin 1 diabetekseen sairastunutta lasta, 90 autovasta-ainepositiivista esidiabetesvaiheessa olevaa lasta ja 389 tervettä autovasta-ainenegatiivista verrokkilasta. Enterovirusinfektiot todettiin osoittamalla viruksen geenituotteita veri ja ulostenäytteistä sekä mittaamalla vasta-aineita enteroviruksia kohtaan.

Tutkimuksessa havaittiin, että enterovirusinfektiot ovat yleisempiä tyypin 1 diabetekseen sairastuvilla lapsilla kuin terveillä verrokkilapsilla. Suurin ero ryhmien välillä nähtiin erityisesti kuusi kuukautta ennen tyypin 1 diabetesta ennustavien autovasta-aineiden ilmaantumista. Lisäksi osoitettiin, että autovasta-ainepositiivisilla lapsilla, jotka myöhemmin sairastuivat tyypin 1 diabetekseen, oli enemmän enterovirusinfektioita kuin lapsilla, joille sairaus ei puhjennut. Sairastuvuusriski nousi heti enterovirusinfektion jälkeen, mutta enterovirusta ei havaittu enää tyypin 1 diabeteksen puhkeamishetkellä. Tulokset osoittivat, että enterovirusinfektiot liittyivät ajallisesti tautiprosessin käynnistymishetkeen, mutta virukset näyttivät myös vauhdittavan jo käynnissä olevaa tautiprosessia. Enterovirusten alatyypeistä tutkittiin erityisesti Coxsackie B viruksia, jotka on aikaisemmissa tutkimuksissa liitetty tyypin 1 diabeteksen syntyyn. Näistä viruksista CBV1 serotyypin havaittiin liittyvän tyypin 1 diabetekseen, kun taas vasta-aineet muita CBV (2-6) viruksia vastaan olivat yhtä yleisiä tapaus- ja verrokkiryhmissä. Nämä löydökset olivat samansuuntaiset kaikissa viidessä tutkimukseen osallistuneessa eurooppalaisessa populaatiossa.

Tutkimustulokset vahvistavat aikaisempia havaintoja siitä, että enterovirukset, erityisesti CBV1 virus, voivat mahdollisesti liittyä tyypin 1 diabeteksen syntyyn. Väitöstutkimus puoltaa jatkotutkimusta viruksen ja taudin syy-seuraussuhteen varmistamiseen CBV rokotteen tai viruslääkkeiden avulla kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa.

The present study evaluates a possible connection between enterovirus (EV) infections and type 1 diabetes (T1D) focusing on the following research questions: 1) The association between enterovirus infections and T1D was evaluated in different stages of the T1D process, 2) the specific role of the six coxsackie B viruses (CBVs) was studied in the development of T1D and 3) these associations were evaluated in six different countries.

The research population consisted of three independent case-control cohorts collected from various countries. One cohort, from Finland, included children who were followed from birth until the diagnosis of T1D. Another cohort, from the USA, included children followed from the appearance of T1D associated autoantibodies until the development of T1D. A third series included newly diagnosed T1D patients from Finland, Sweden, the UK, France and Greece. In total, these cohorts included 337 children who developed T1D, 90 autoantibody positive children and 389 autoantibody negative non-diabetic control children. Enterovirus infections were diagnosed using RT-PCR to detect enterovirus RNA in serum and stool samples. In addition, enterovirus specific antibodies were measured from serum samples using ELISA and plaque neutralization assays.

Enterovirus infections were more common in children who developed T1D than in control children. This difference was most marked during the time period of six months prior to seroconversion to T1D associated autoantibodies. In addition, autoantibody positive children who developed T1D had more enterovirus infections than children who did not develop the disease. However, the enterovirus RNA was not detected at the onset of clinical T1D in serum or stool samples.

When the risk association of six different CBV serotypes with T1D was analyzed in Finland, Sweden, the UK, France and Greece, CBV1 infections were more common in case children than in the control group. This finding was similar in all five study populations. The prevalence of antibodies against CBV2-6 did not differ between case and control groups.

The results of this study support the hypothesis that enterovirus infections may contribute to the development of T1D. CBV1 may especially have a specific role in triggering and accelerating the disease process. However, confirmation of causality between the enterovirus infections and the disease needs additional studies, such as intervention trials with vaccinations or antiviral drugs.