Aurothiomalate inhibits the expression of mPGES-1 in primary human chondrocytes

Abstract

Prostanoidit muodostuvat solukalvojen rasvahapoista syklo-oksygenaasientsyymien (COX-1 ja COX-2) katalysoimana. Prostaglandiini E2 (PGE2) on fysiologisten tehtäviensä lisäksi tärkeä tulehduksen ja tulehduskivun välittäjäaine. mPGES-1 on PGE2:n muodostumista katalysoiva entsyymi, jonka ilmentyminen lisääntyy tulehdusreaktion yhteydessä.

Nykyisten tulehduskipulääkkeiden teho perustuu COX-entsyymien toiminnan estoon. Tämän seurauksena PGE2:n lisäksi muidenkin prostanoidityyppien ilmentyminen vähenee, mistä aiheutuu COX-estäjille tyypillisiä haittavaikutuksia. On esitetty, että yhdisteillä, jotka selektiivisesti estäisivät mPGES-1:n aktiivisuutta tai ilmentymistä, olisi tulehduskipulääkkeiden kaltainen teho, mutta vähemmän haittavaikutuksia.

Tutkimuksen tavoitteena oli pystyttää malli, jossa voidaan tutkia mPGES-1:n ilmentymistä ihmisen rustosoluissa ja edelleen mitata markkinoilla olevien reumalääkkeiden vaikutuksia mPGES-1:n ilmentymiseen.

Rustokudosnäytteet saatiin tekonivelleikkauspotilailta. mPGES-1:n ilmentymistä tutkittiin käyttäen RT-PCR ja Western Blot-menetelmiä. Näytteiden PGE2-pitoisuudet määritettiin käyttäen ELISAmenetelmää.

Viljellyt rustosolut ilmensivät mPGES-1-entsyymiä. Kun viljelmään lisättiin IL-1β:aa, mPGES-1:n ilmeneminen lisääntyi voimakkaasti. mRNA:n ilmentyminen lisääntyi 48 tunnin ajan, minkä jälkeen se alkoi vähentyä. Proteiinin ilmentyminen lisääntyi koko 96 tunnin seurannan ajan.

Tässä tutkimuksessa havaittiin että aurotiomalaatti vähensi mPGES-1:n ilmentymistä selvästi, kun taas muut tutkitut reumalääkkeet (metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini) eivät vaikuttaneet mPGES-1:n ilmentymiseen rustosoluissa. Aurotiomalaatin vaikutus mPGES-1:n ilmentymiseen kliinisesti merkittävällä pitoisuudella (25 μM) oli verrattavissa deksametasoniin, jonka tiedetään vähentävän mPGES-1:n ilmentymistä useissa solutyypeissä. Aurotiomalaatti vähensi myös PGE2:n pitoisuutta soluissa deksametasonin tavoin.

Löydöksen perusteella voidaan esittää uusi tulehdusreaktiota vaimentava mekanismi aurotiomalaatille. Tutkimuksen tuloksia voidaan hyödyntää jatkossa tutkittaessa mPGES-1:n ilmentymisen säätelyyn vaikuttavia tekijöitä ja kehitettäessä uusia anti-inflammatorisia lääkkeitä.