Renal Cell Carcinoma and Long-term Prognostic Factors

Abstract

Väitöskirjassa tutkittiin mahdollisia munuaissyövän ennusteeseen vaikuttavia tekijöitä leikkauksissa poistetuista kudosnäytteistä. Tutkimukseen sisältyi 224 potilasta, joiden munuaissyöpä oli leikattu vuosien 1985-1995 aikana, jolloin nyt käytössä olevia syöpälääkkeitä ei ollut saatavilla. Tutkimuksen kohteena olivat solujen välisissä liitoksissa olevien proteiinien, solujen jakautumiseen ja kuolemaan liittyvien merkkiaineiden sekä verisuonikasvuun liittyvien merkkiaineiden esiintyminen munuaissyöpäkudoksessa. Tutkimuksessa selvitettiin näiden merkkiaineiden (yhteensä 13 kpl) yhteyttä syövän levinneisyyteen ja solujen erilaistumisasteeseen, jotka ovat jo yleisesti käytettäviä ennustetekijöitä munuaissyövässä. Lisäksi väitöskirjassa tutkittin merkkiaineiden yhteyttä potilaiden elossaoloaikaan.

Tutkimus osoitti, että jo tiedossa olevat ennustetekijät olivat edelleen potilaiden elossaoloaikaan vaikuttavimmat tekijät. Tutkituista merkkiaineista solukuolemaan liittyvä Bcl-2, solunjakautumiseen liittyvä MIB-1 sekä verisuonikasvuun liittyvät CD31 ja Ang-2 olivat myös yhteydessä potilaiden selviytymiseen. Tutkituista merkkiaineista MIB-1 ja Ang-2 olivat vahvimmin yhteydessä ennusteeseen.

Loppupäätelmäksi saatiin, että jo käytössä olevat ennustetekijät vaikuttivat eniten potilaiden selviytymiseen. Osalla tutkituista merkkiaineista oli myös yhteys potilaiden elossaoloaikaan. Jatkotutkimuksissa olisi hyvä selvittää ennusteeseen vaikuttavien merkkiaineiden yhteyttä hoitovasteeseen nyt käytössä olevilla munuaissyövän hoitoon tarkoitetuilla lääkkeillä.

The prognosis of patients with localized renal cell cancer (RCC) is good, but remains poor in patients with metastatic RCC (mRCC). The survival of mRCC patients has improved since 2005, when the antiangiogenesis target therapies became available in RCC treatment, but it is still poor compared to lower stage disease. The incidence of RCC has risen partly due to increased imaging, but cancers incidentally found are usually smaller and thus patients have a better prognosis. Tumor histologic grade, tumor stage and clinical presentation are known to be the most significant prognostic factors in RCC. Numerous promising molecular markers have been examined for the prognosis of RCC, but none of them has achieved status as an independent prognostic factor. In clinical practice follow-up protocols for RCC are not clear and we have lack awareness which patients benefit most from available targeted drugs. We urgently need new markers for better patient selection of the available treatments and for tailoring to follow-up individually.

The aim of this study was to investigate possible prognostic factors in primary tumors as single factors alone and in combination, and their association with classical indicators and long-term survival in RCC patients. This retrospective study involved 224 consecutive RCC patients whose nephrectomy was performed between 1985-1995 at Tampere University Hospital or Tampere Hospital, in Finland. All tumor samples were re-classified and re-graded, before immunohistological stainings and analyses. Two parallel tissue microarrays (TMA) were performed for further immunohistochemical analyses. All these measures were carried out without knowledge of patients history, in other words blinded. All patients had the same follow-up and treatment protocols according to clinical practice during the study period. In addition, all patients were treated at the time without new anti-angiogenesis target therapies. Long-term survival analysis used Cox-regression hazard models and Kaplan-Meier survival estimation methods, the longest follow-up being 21.7 years.

This study showed, that tumor stage and grade were both significant prognostic factors in RCC among studied markers. However, examination of single marker expressions showed high expression of an angiogenetic marker, angiopoetin-2 (Ang-2) and low expression of a proliferation marker, MIB-1 expression to which were associated with better survival and retain their significance also in a multivariate analysis performed with stage and grade. High expressions of microvessel density marker CD31 and antiapoptosis marker Bcl-2 were associated with better survival in univariate analysis, but lost their significance in multivariate analysis. The evaluation of combined marker expression showed that Bcl-2 and proliferation marker MIB-1 expressions had the strongest influence on patients survival.

In conclusions, tumor stage, tumor grade, Ang-2 and MIB-1 expressions showed significant association with long-term survival in RCC patients. In addition, Bcl-2 and CD31 expressions showed both an association with survival, but were not independent prognostic factors.