Non-steroidal anti-inflammatory drugs and cancer in Finnish men. An epidemiologic study on prostate cancer risk, survival and overall cancer mortality

Abstract

Prostate cancer is the most common non-cutaneous cancer among men in the Western world and the second most common cause of cancer death. Growing evidence suggests that non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) could prevent the development and progression of different cancers. While in vitro and in vivo studies have demonstrated NSAIDs’ potential protective effects, the results from epidemiological studies remain controversial. In recent meta-analyses of observational studies, acetylsalicylic acid (ASA) users had a decreased prostate cancer risk and mortality rate. The aim of the current study was to assess the association of NSAID use and prostate cancer risk, prostate cancer specific survival and overall cancer mortality using data from Finnish national registers and the Finnish Prostate Cancer Screening Trial.

The study included two populations. The case-control study included all the newly diagnosed prostate cancer cases in Finland during 1995–2002. Matched controls by age and residential area were selected using the Finnish Cancer Registry and the Population Register Center, forming 24,723 case-control pairs. The second study population consisted of 80,144 men randomized in the Finnish Prostate Cancer Screening trial during 1996– 2012. The 20,194 men in the screening arm were invited for a prostate-specific antigen (PSA) test at four-year intervals. The control arm of 48,271 men received no intervention during the median follow-up time of 15 years. Both study populations were linked to the prescription database of the Social Insurance Institution of Finland to obtain detailed information on medication purchases. Additionally, the men attending the third screening round were sent a questionnaire on over-the-counter NSAID use.

Increased prostate cancer risk for NSAID use compared to non-use was observed in both the case-control and the cohort study. The risk was not modified by dose, cumulative cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibition, propensity of use or by stage or grade of prostate cancer. Prescription ASA users had a decreased prostate cancer risk in the case-control study and a decreasing trend by cumulative use. No significant protective association was observed for prescription ASA use in the cohort study. Over-the-counter use was not associated with prostate cancer risk. Decreased prostate cancer survival was observed in the cohort study for post-diagnostic NSAID users compared to non-users. The risk remained elevated in the lag time analysis, restricted to use up to one year before the end of the followup.

However, prostate cancer death risk diminished to a protective level in the analysis with use occurring at latest three years before the end of follow up. No survival benefit was observed for prescription ASA use. Overall, cancer mortality was increased for both current and past prescription NSAID use and the risk was modified by increasing accumulation and intensity of use. Again, after the exclusion of medication use during the three final years of follow-up, a decreased cancer death risk was observed. Overall cancer mortality was not elevated in prescription ASA users, when including use during the entire follow-up. However, in the lagged analysis, ongoing ASA use was associated with an increased risk of cancer death.

NSAIDs users had an increased risk for prostate cancer and cancer death. This is most likely due to protopathic bias, as NSAIDs are likely to be used for symptom relief in advanced prostate cancer. The increased prostate cancer death risk was diminished with exclusion of use during the last three years. Similar results were observed for the risk of overall cancer mortality. Thus, a protective effect cannot be ruled out. Decreased prostate cancer risk was found for ASA use, but only in the case-control study. This is in line with previous studies. Further studies are needed to clarify the association between NSAID use and prostate cancer risk and cancer outcomes.

Eturauhassyöpä on länsimaisten miesten yleisin syöpä, ihosyöpää lukuun ottamatta. Se on keuhkosyövän jälkeen toiseksi yleisin syöpäkuolleisuuden aiheuttaja. Tulehduskipulääkkeet, erityisesti asetyylisalisyylihappo (ASA), saattavat estää eri syöpien kuten kolorektaalisyövän tai eturauhassyövän kehittymistä ja etenemistä. Tulokset ovat olleet lupaavia, varsinkin in vitro ja in vivo -kokeissa. Epidemiologiset tutkimustulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia.

Väitöstutkimuksen tarkoituksena oli analysoida tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyvää eturauhassyövän ilmaantuvuutta, eloonjäämistä ja yleistä syöpäkuolleisuutta. Väitöstutkimus perustui kahteen eri aineistoon. Tapaus-verrokkitutkimuksen aineisto muodostui Suomen kaikista uusista eturauhassyöpätapauksista vuosilta 1995–2002, joille kaltaistettiin verrokit iän ja asuinpaikan suhteen Väestörekisterin avulla (yhteensä 24,723 tapaus-verrokkiparia). Toinen aineisto koostui 80,144 miehestä, jotka satunnaistettiin suomalaisen eturauhassyövän seulontatutkimuksen seulonta- ja seurantahaaraan vuosina 1996–2012. Seulontaryhmän miehet kutsuttiin 4 vuoden välein prostataspesifiseen antigeeni (PSA) -testiin. Seulontakierroksia oli yhteensä kolme. Molempien aineistojen lääkeostotiedot hankittiin Kelan lääkekorvaustietokannasta. Lisäksi kolmannelle seulontakierrokselle osallistuneille miehille lähetettiin kysely reseptivapaiden tulehduskipulääkkeiden käytöstä.

Reseptillä määrättävien tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyi kohonnut eturauhassyöpäriski sekä tapaus-verrokki- että kohorttitutkimuksessa. Eturauhassyöpäriski ei ollut yhteydessä käytettyjen lääkkeiden määrään, käytön kestoon tai tiheyteen, eikä myöskään tulehduskipulääkkeiden aiheuttamaan laskennalliseen syklo-oksigenaasi-2 (COX-2) -salpaukseen. Reseptillä määrättävän ASAn käyttöön liittyi pienentynyt eturauhassyöpäriski, joka pieneni kokonaiskulutuksen suurentuessa. Kohorttitutkimuksessa vastaavia löydöksiä ei tullut esiin. Tulehduskipulääkkeiden reseptivapaaseen käyttöön ei liittynyt kohonnutta eturauhassyöpäriskiä. Diagnoosin jälkeiseen tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyi suurentunut eturauhassyöpäkuoleman riski. Kun kolme viimeistä vuotta tulehduskipulääkkeiden käytöstä poistettiin analyysistä, suurentunutta riskiä ei enää havaittu. ASAn käyttäjien eloonjääminen ei eronnut ei-käyttäjiin verrattuna. Tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyi suurentunut riski kuolla muihin syöpiin. Kun kolmen viimeisen vuoden käyttö poistettiin analyysistä, syöpäkuoleman lisäriskiä ei havaittu. Reseptillä määrätyn ASAn käytöllä ei todettu yhteyttä syöpäkuolleisuuteen.

Reseptillä määrättävien tulehduskipulääkkeiden käyttöön liittyi suurentunut eturauhassyöpäriski ja syöpäkuoleman riski ei-käyttäjiin verrattuna. Tämä havainto johtuu todennäköisesti tulehduskipulääkkeiden oireita lievittävästä käytöstä oireisessa eturauhassyövässä. Syöpäkuoleman riskiä ei havaittu, kun analyysistä poistettiin viimeisten vuosien käyttö. Yleisen syöpäkuolleisuuden suhteen saatiin vastaavanlainen tulos. Mahdollista tulehduskipulääkkeiden suojavaikutusta ei voida näin ollen sulkea pois. Reseptillä määrättävän ASAn käyttöön liittyi pienempi eturauhassyöpäriski ei-käyttäjiin verrattuna tapaus-verrokkitutkimuksessa, mutta selvää suojavaikutusta ei havaittu kohorttitutkimuksessa. Tulevaisuudessa tarvitaan lisää tutkimusta tulehduskipulääkkeiden ja eturauhassyövän yhteyden tarkemmaksi selvittämiseksi.