Remote myocardium after experimental perioperative myocardial infarction

Abstract

Sydäninfarktialueen ulkopuolisen sydänlihaksen tila kokeellisen perioperatiivisen sydäninfarktin jälkeen

Sydänleikkauksen aikana mahdollisesti kehittyvä sydäninfarkti on merkittävä potilaan ennustetta huonontava riskitekijä. Siihen vaikuttaa lisäksi sydänlihaksen iskemia-reperfuusio -vaurio, joka voi aiheuttaa sydänlihakseen muutoksia edelleen heikentäen sydämen toipumista sydänleikkauksen jälkeen.

Tämän väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena oli selvittää kokeellisen sydänleikkauksen aikana tapahtuvan sydäninfarktin vaikutuksia infarktialueen ulkopuoliseen sydänlihakseen. Muutosten tutkimiseksi käytimme modifioitua rotan heterotooppista sydänsiirtomallia. Selvitimme olivatko muutokset palautuvia vaikuttamalla sildenafiilin ja moklobemidin avulla fosfodiesteraasi 5- ja monoamiinioksidaasi -molekyylireitteihin. Siirrännäisiin aiheutettiin paikallinen sydäninfarkti sulkemalla vasen etummainen laskeva sepelvaltimo. Osa rotista sai lääkehoitona sildenafiilia 1mg/kg/vrk ja osa rotista moklobemidia 10mg/kg/vrk. Tutkimusasetelmasta riippuen rottia seurattiin joko tunti, vuorokausi, kaksi vuorokautta tai viisi vuorokautta. Sydänlihassolujen aineenvaihduntaa tutkittiin soluvälinesteestä mikrodialyysin avulla. Lisäksi sydämen poikkileikkeistä tutkittiin sydänlihaskudoksen sekä sydänlihaksen sisäisten valtimoiden histologiaa, immunohistologiaa ja geenien ilmentymistä.

Kokeellisen sydänleikkauksen aikana tapahtuvan sydäninfarktin yhteydessä löysimme merkittäviä sydänlihaksen muutoksia infarktin ulkopuolisella alueella. Histologiassa havaitsimme sydänlihaksen valtimoiden seinämän sileälihassolujen tumien turvotusta ja periadventitia -tilan tulehdussoluja. Viisi vuorokautta infarktin jälkeen havaitsimme lisäksi viitteitä infarktialueen ulkopuolisten sydänlihasvaltimoiden intiman eli valtimon sisäkalvon paksuuntumisesta. Tulehdusta sekä hapenpuutetta kuvaavat merkkiaineet olivat kohonneet infarktialueen ulkopuolisessa sydänlihaksessa. Komplementtijärjestelmään kuuluva C4d sekä disintegriini ja metalloproteaasi 8 -molekyyli ekspressoituivat sydäninfarktin jälkeen ja voivat näin ollen auttaa sydänleikkauksen aikana tapahtuvan sydäninfarktin diagnosoimisessa. Sildenafiilin ja moklobemidin sydänlihasta suojaava vaikutus perioperatiivisen sydäninfarktin jälkeen voi liittyä sydänlihaksen infarktin ulkopuolisen alueen tulehduksen vähenemiseen. Moklobemidi vähensi tulehdusta (CD68, HMGB1) sekä hapenpuutetta (HO-1) kuvaavien merkkiaineiden esiintymistä, viitaten sydänlihaksen toipumiseen perioperatiivisen sydäninfarktin jälkeen.

Modifioitua rotan sydänsiirtomallia käytettiin kokeellisen sydänleikkauksen aikaisen sydäninfarktin aiheuttamien infarktialueen ulkopuolisten sydänlihasmuutosten tutkimiseen. Huolimatta siitä, että kokeellisen perioperatiivisen sydäninfarktin aiheuttamat vauriot ovat paikallisesti peruuttamattomia, voidaan infarktialueen ulkopuolisen sydänlihasalueen muutoksiin vaikuttaa sildenafiililla ja moklobemidillä.

Perioperative myocardial infarction (PMI) may occur during cardiac surgery and lead to poor patient outcome. PMI is associated with myocardial ischemia- reperfusion injury (IRI) and may be associated with remote myocardial changes impairing recovery after cardiac surgery.

The aim of this study was to investigate, through the use of an experimental rat cardiac transplantation model, whether PMI impacts remote myocardium. We studied whether such remote myocardial changes were reversible by inhibiting the phosphodiesterase-5- and monoamine oxidase- pathways by sildenafil and moclobemide, respectively.

We modified the widely used heterotopic rat cardiac transplantation model to simulate PMI. After transplantation and prior to IRI, the left anterior descending coronary artery (LAD) was permanently ligated, thus inducing a local myocardial infarction. Some rats were treated with either sildenafil 1mg/kg/day or moclobemide 10mg/kg/day. The rats were followed up to one hour, one day, two days or five days.

Interstitial myocardial metabolism was studied using microdialysis. Histology, immunohistochemistry and gene expression analysis were studied from the myocardium and the intramyocardial arteries. Distinctive remote myocardial changes were found after PMI. Histologically, remote intramyocardial artery nuclei were edematous and inflammatory cells increased in the periadventitial space. Initiation of intimal bulging of remote intramyocardial arteries occurred after five days. Some inflammatory and hypoxic markers were elevated in the remote myocardium after PMI. The complement C4d and A Disintegrin And Metalloprotease 8 (ADAM8) revealed PMI. Sildenafil and moclobemide decreased periadventitial inflammation and edema of remote myocardial arteries, adding to myocardial protection after PMI. Moclobemide decreased the expression of inflammatory (CD68, HMGB1) and hypoxia markers (HO-1), indicating myocardial recovery after PMI.

A rat cardiac model was established to study experimental PMI that causes remote myocardial changes. Despite the irreversibility of a local myocardial infarction area due to experimental PMI, remote myocardial changes may be attenuated by sildenafil and moclobemide.