Immunity in Bacillus Calmette-Guérin Osteitis

Abstract

Immuniteetti BCG-rokotteeseen liittyvässä luutulehduksessa

Tuberkuloosi on maailman yleisin infektiotauti; sitä todetaan 9,6 miljoonaa uutta tapausta ja siihen kuolee 1,5 miljoonaa ihmistä vuodessa. Kolmasosalla maailman väestöstä on Mycobacterium tuberculosis -infektio, ja 10 % tartunnan saaneista kehittää aktiivin tuberkuloosin. BCG (Bacillus Calmette-Guérin) -rokote kehitettiin lähes sata vuotta sitten, mutta on vieläkin ainoa rokote tuberkuloosia vastaan. Vastasyntyneiden rokottamiseen on liittynyt joitakin komplikaatioita, kuten luutulehduksia. Tämän seurauksena, ja myös tuberkuloosi-infektioiden alhaisen esiintyvyyden vuoksi, monet kehittyneet maat ovat poistaneet rokotteen rokotusohjelmastaan.

Kolmannen maailman maat, joissa tuberkuloosi on valtava koko yhteiskuntaan vaikuttava ongelma, käyttävät edelleen BCG-rokotetta, ja myös riskiryhmät kehittyneissä maissa rokotetaan. Uusia tuberkuloosirokotteita yritetään kehittää jatkuvasti, mutta läpimurtoa ei ole tapahtunut. Sen vuoksi on olennaista tutkia BCG-rokotteen immuunivasteita eri väestöissä, varsinkin potilailla, jotka ovat kärsineet vakavista komplikaatioista. Vastasyntyneiden BCG-rokotus oli yleisessä käytössä Suomessa vuosina 1941-2006. Vuodesta 1951 alkaen rokotuskattavuus oli lähes 100 %. BCG-rokotusten komplikaatioiden diagnostiikka oli keskitetty yhteen kansalliseen laboratorioon (Kansanterveyslaitos, Helsinki, Suomi) vuosina 1960-1988, ja näiden 29 vuoden aikana todettiin yhteensä 222 BCG-luutulehdustapausta. Suomessa on todettu BCG-luutulehdusta eniten maailmassa. Korkeimmillaan insidenssi oli 72.9/100,000 BCG-rokotettua vastasyntynyttä. BCG-rokote poistettiinkin yleisestä rokotusohjelmasta vuonna 2006, ja nykyään vain riskiryhmät rokotetaan.

Väitöskirjatutkimuksen tavoite oli selvittää, onko BCG-luutulehduksen taustalla immuniteettiin liittyvä geneettinen alttius. Vuosina 2007-2008 lähetettiin kyselylomake ja kutsu tutkimukseen 203:lle entiselle BCG-luutulehduspotilaalle, ja 160 (78.8 %) vastasi. Verinäytteet otettiin 132:lta entiseltä BCG-luutulehduspotilaalta, jotka suostuivat osallistumaan tutkimukseen. Verinäytteet otettiin laboratorioissa eri puolilla Suomea ja kuljetettiin välittömästi Terveyden ja hyvinvoinnin laitoksen Tuberkuloosilaboratorioon Turkuun. Näytteistä analysoitiin immuniteettiin liittyviä tekijöitä. Geneettisiä tutkimuksia tehtiin Turussa ja Rockefellerin yliopistossa New Yorkissa USA:ssa. Väitöskirjatyön tulokset osoittavat, että synnynnäistä immuniteettia säätelevien geenien polymorfismit liittyvät BCG-rokotuksen jälkeiseen luutulehdusriskiin. Tulokset viittaavat myös siihen, että tulevaisuudessa voi löytyä vielä tuntemattomia geenivikoja, jotka altistavat BCG-rokotuksen komplikaatioille.

Tuberculosis is the most common infectious disease in the world, with 9.6 million new cases diagnosed every year. Vast morbidity and mortality is associated with tuberculosis, and one third of the world’s population are infected with Mycobacterium tuberculosis. The active disease develops in 10% of infected people, and 1.5 million lives are lost to tuberculosis annually. The Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vaccine was developed nearly a century ago, and it remains the only vaccine available against TB. Some complications have been associated with the vaccinations of newborns, including lymphadenitis, abscess, and osteitis. As a consequence of this – and the low rate of tuberculosis infections – many developed countries have eliminated the vaccine from their vaccination programs. The BCG vaccine is still used in third world countries, where tuberculosis is a major health problem affecting the whole of society, and risk groups in the developed countries continue to be vaccinated. The possibilities of creating new vaccines against TB are being studied continuously, but no breakthrough has occurred. Therefore, it is essential to study immune responses to the BCG vaccine in different populations, especially in patients that have suffered from severe complications such as BCG osteitis. BCG vaccination of newborns was in general use in Finland from 1941 to 2006. From 1951, the coverage of the vaccinations was nearly 100%. The microbe-specific diagnostics of invasive complications caused by BCG vaccinations was centralized in one national laboratory (National Public Health Institute, Helsinki, Finland) from 1960 to 1988, and during these 29 years, a total of 222 BCG osteitis cases were diagnosed. The aim of this dissertation was to investigate whether there is an immunity-related genetic predisposition to BCG osteitis. In 2007-2008, a questionnaire and invitation to join the study was sent to the 203 former BCG osteitis patients in Finland with a current address available, and 160 (78.8%) replied. Blood samples were obtained from 132 of the 160 former BCG osteitis patients who agreed to participate in this study.The blood samples were collected at laboratories around the country and immediately transported to the Tuberculosis Reference Laboratory, National Institute for Health and Welfare, Turku, Finland. The samples were then analyzed for innate immunity-related markers. Genetic studies were conducted in Turku and at the Rockefeller University, New York, USA. The results of this dissertation indicate that the gene polymorphisms involved in regulating innate immunity are associated with the risk of osteitis after BCG vaccination. Preliminary evidence was found that there may be thus far unknown gene defects that increase susceptibility to BCG vaccination complications.