Rotavirus and norovirus gastroenteritis in children. Epidemiology and burden of disease at the beginning of rotavirus vaccination

Abstract

Rotavirusten ja norovirusten esiintyminen ja merkitys lasten ripulitautien aiheuttajina rotavirusrokotusten käynnistyessä

Akuutit gastroenteriitit eli oksennus- ja ripulitaudit ovat yleisiä, useimmiten viruksen aiheuttamia sairauksia. Suomessa ja muissa länsimaissa ne aiheuttavat paljon sairastavuutta ja sairaalahoidon tarvetta mutta johtavat harvoin kuolemaan. Sen sijaan kehittyvissä maissa ripuli on edelleen yksi pikkulasten tavallisimmista kuolinsyistä. Myös kehittyneen hygienian ja yleisesti saatavilla olevan terveydenhuollon maissa gastroenteriitit voivat etenkin pienillä lapsilla johtaa yleistilan heikentymiseen ja kuivumiseen, jonka hoidoksi tarvitaan nesteytystä.

Rotavirukset ovat erityisesti pienten lasten vaikeiden ripulitautien aiheuttajia. Rokote rotavirusta vastaan otettiin Suomessa lasten rokotusohjelmaan vuonna 2009. Sitä ennen rotavirus oli tavallisin pienten lasten vakavan ripulitaudin aiheuttaja, mutta rokottamisen myötä rotavirusinfektiot ovat vähentyneet merkittävästi. Nykyään norovirukset ovat yleisimpiä akuuttien gastroenteriittien aiheuttajia länsimaissa, ja ne sairastuttavat niin lapsia kuin aikuisiakin.

Tutkimuksessa seurattiin akuuttien gastroenteriittien esiintymistä Tampereen Yliopistollisessa sairaalassa (Tays) kaikilla alle 16-vuotiailla lapsilla kahden vuoden ajan, syyskuusta 2006 elokuuhun 2008, eli aikana juuri ennen rotavirusrokotteen tuloa kansalliseen rokotusohjelmaan. Sairaalan päivystyspoliklinikalla tai osastohoidossa hoidetuilta lapsilta selvitettiin gastroenteriitin aiheuttajia, oireilun vaikeusastetta ja taudista perheille sekä yhteiskunnalle koituneita kustannuksia. Jatkotutkimuksessa seurattiin gastroenteriittien esiintymistä Taysissa vuosina 2009-2011, rotavirusrokotteen tultua rokotusohjelmaan.

Rotavirusten asema lasten akuuttien gastroenteriittien aiheuttajana sairaalatasolla oli hallitseva, mutta myös norovirukset esiintyivät lapsilla kausiluonteisena, epideemisenä viruksena. Koko Suomen tasolla rotavirusten arvioitiin aiheuttaneen vuosittain 1700-2500 ja norovirusten noin 750 lasten sairaalahoitoa vaativaa infektiota. Rokotteen tultua rokotusohjelmaan sairaalahoitoa tai -arviota vaatineet rotavirustaudit vähenivät noin 80%, ja norovirukset jäivät hallitseviksi gastroenteriittejä aiheuttaviksi viruksiksi. Keskimäärin rotavirusten aiheuttamat taudit olivat vaikeampia kuin norovirusten aiheuttamat.

Tutkimusajankohtaan osui Pirkanmaan vesiepidemia, jossa jäteveden saastuttama juomavesi aiheutti Nokialla tuhansien ihmisten sairastumisen akuuttiin gastroenteriittiin. Epidemiaan liittyen Taysissa hoidettiin kaikkiaan 115 lasta. Sairastuneiden lasten ulostenäytteistä löydettiin poikkeuksellisen monia tautia aiheuttavia viruksia ja bakteereja samanaikaisesti, enimmillään samalta lapselta seitsemän eri taudinaiheuttajaa. Epidemiaan liittyvät infektiot olivat lisäksi huomiota herättävän vaikeaoireisia ja pitkäkestoisia.

Rota- ja norovirustaudeista aiheutui yhteiskunnalle suuret kustannukset erityisesti sairaanhoitokustannusten ja työstä poissaolopäivien muodossa. Laajennettuna koko Suomen tasolle, sairaalahoitoa tai -arviota vaativat norovirustaudit aiheuttivat vuosittain yli 1 800 000€, ja rotavirustaudit yli 3 700 000€ kustannukset vuoden 2007 hintatasolla. Tämän lisäksi tulevat kustannukset niistä tapauksista, jotka hoituvat kotona tai perusterveydenhuollossa.

Kehitteillä on yhdistelmärokote, joka suojaisi molemmilta näiltä viruksilta, ja jolla voitaisiin vähentää niin tautitaakkaa kuin kustannuksiakin.

Most cases of acute gastroenteritis in children in developed countries are caused by viruses. Rotaviruses were the most important causative agents of acute gastroenteritis in young children until the launch of the universal rotavirus vaccination in Finland. Noroviruses are second to rotaviruses as causative agents of acute gastroenteritis in children, and their importance is increasing after the elimination of most rotavirus gastroenteritis by vaccinations.

We studied the causative agents, epidemiology, clinical picture and severity of acute gastroenteritis in children seen at Tampere University Hospital between September 2006 and August 2008. All children presenting with acute gastroenteritis at the hospital, either in the outpatient clinic or in the hospital ward, and children who caught gastroenteritis while being treated at the hospital for another reason were eligible for enrollment. Altogether, 1193 patients were recruited, and 809 had adequate stool samples for viral studies. Stool samples were studied for viruses with RT-PCR, and also by ELISA for rotaviruses. The clinical information was obtained by interviewing the parents and from the hospital records. The parents of the children who were hospitalized were also asked to participate in a survey on the costs of acute gastroenteritis. This epidemiological study formed the baseline for the study on the first impact of universal rotavirus immunization, introduced in September 2009.

The dissertation consists of four original studies. Study I describes children who had acute gastroenteritis in a waterborne acute gastroenteritis outbreak in Pirkanmaa in 2007. The drinking water of about 12 000 people was heavily contaminated with sewage water, causing severe and mixed infections with several enteritis pathogens. Altogether, 115 children in this outbreak were seen at the hospital, and 65 of them were enrolled in the study. The majority of these children had severe gastroenteritis with multiple pathogens in stools. Their heavy exposure to enteropathogenic viruses and bacteria caused severe symptoms of acute gastroenteritis regardless of the causative agent(s).

Studies II, III and IV are prospective studies. In Studies II and III, two acute gastroenteritis seasons were studied to describe the burden and epidemiology of rotavirus and norovirus in acute gastroenteritis in children. In the first follow-up season, 2006–2007, the share of rotaviruses (38%) among acute gastroenteritis cases seen at the hospital was smaller than usual, and the role of noroviruses (34%) was pronounced. In this low rotavirus season, the emerging rotavirus genotype G9P[8] was predominant, along with the traditionally dominating genotype G1P[8]. The second season, 2007–2008, was more “typical,” with 62% of cases of acute gastroenteritis caused by rotaviruses and G1P[8] as the predominant genotype. In both follow-up years, a clear seasonality in rotavirus gastroenteritis was seen.

At the beginning of our study, two rotavirus vaccines had just become available. The first vaccine on the market was a human G1P[8] vaccine (Rotarix®), and the second vaccine (Rotateq®), which contains G1-4 and P[8] bovine-human reassortant rotaviruses, became available during the follow-up. The vaccine coverage of Rotarix® reached 29% and that of Rotateq® 6% by the end of the follow up in 2008; altogether the rotavirus vaccine coverage reached 35% among the target population. Such vaccination coverage may have reduced the rotavirus gastroenteritis seen at the hospital in the study period through direct efficacy and break of transmission.

The major norovirus genotype in the study seasons was GII.4. This finding is consistent with other results around the world in the 2000s. The seasonality of norovirus gastroenteritis in children is similar to that of rotaviruses, but the timing of the winter season is different. Using the 20-point severity score with a cut-off of 11/20, 31% of the RV episodes and 18% of NoV episodes were classified as severe.

We also evaluated the costs of rotavirus and norovirus gastroenteritis for society and families and described them below, in the Results section of the thesis. Extrapolating our results to the whole of Finland, we estimate that the annual medical costs for norovirus gastroenteritis at hospital level were about € 1 801 000 and those for rotaviruses gastroenteritis about € 3 714 460, evaluated in terms of 2007 prices.

Study IV describes the sharp decline, which was observed in rotavirus gastroenteritis in 2009–2011 after introduction of rotavirus vaccination in the national immunization programme in Finland. As predicted, after rotavirus gastroenteritis was largely eliminated by universal rotavirus vaccination, noroviruses became the most important causative agent of acute gastroenteritis in children. Norovirus gastroenteritis is sufficiently common and severe to warrant vaccination of infants or young children once a norovirus vaccine becomes available. Norovirus is a current target for vaccine development.