Adipokines in inflammatory lung diseases

Abstract

Lihavuushormoni adipokiinit keuhkosairauksissa

Tulehdusreaktiolla on keskeinen merkitys astman ja keuhkoahtaumataudin sekä asbestialtistuksen aiheuttaman keuhkofibroosin synnyssä. Käytännön työhön tarvitaan uusia merkkiaineita, joita mittaamalla voitaisiin havaita taudin tulehduksellinen aktiivisuus ja tunnistaa taudinkuvaltaan, ennusteeltaan ja hoitovasteeltaan toisistaan eroavat astman ja keuhkoahtaumataudin eri alatyypit. Asbestialtistuneilla henkilöillä veren merkkiainemittaukset voisivat ennustaa tulehdus- ja fibroosiprosessin etenemistä keuhkoissa ja siten ohjata seurannan kohdistamista niihin potilaisiin, joilla on suurin riski sairastua parantumattomaan asbestoosiin.

Lihavuushormonit eli adipokiinit ovat rasvakudoksen erittämiä välittäjäaineita. Ne on liitetty alun perin energia-aineenvaihduntaan, mutta sittemmin niiden on todettu säätelevän myös tulehdusvastetta ja immuunipuolustusta. Viime vuosina on todettu yhteys lihavuuden ja tulehduksellisten keuhkosairauksien välillä, samalla kun on havaittu, ettei tulehdus näissä sairauksissa rajoitu pelkästään keuhkoihin, vaan se kohdistuu koko elimistöön. Kuitenkin adipokiinien merkityksestä keuhkosairauksissa tiedetään vielä hyvin vähän.

Väitöstutkimuksen tavoitteena oli selvittää adipokiinien yhteyttä astmaan ja keuhkoahtaumatautiin sekä adipokiinien soveltuvuutta steroidiherkän tautimuodon tunnistamiseen. Lisäksi tutkittiin, ovatko adipokiinit yhteydessä asbestin aiheuttaman tulehdusvasteen tai keuhkofibroosin vaikeusasteeseen. Tutkimuksessa määritettiin adipokiinien (adiponektiini, adipsiini, leptiini, nesfatiini-1, resistiini ja visfatiini) veripitoisuuksia astmapotilaiden, keuhkoahtaumatautipotilaiden sekä työssään kohtalaisesti tai voimakkaasti asbestille altistuneiden henkilöiden näytteistä.

Astmaa sairastavilla potilailla veren suuren leptiinipitoisuuden todettiin liittyvän runsaampiin astmaoireisiin ja huonompaan keuhkojen toimintaan. Keuhkoahtaumataudissa suuri veren adiponektiinipitoisuus oli yhteydessä pienten hengitysteiden ahtautumiseen ja keuhkojen ilmatäyteisyyden lisääntymiseen, kun taas korkean visfatiinipitoisuuden todettiin liittyvän kaasujenvaihdunnan vaikeutumiseen. Lisäksi nesfatiini-1:n ja visfatiinin todettiin liittyvät koko elimistön tulehdusvasteeseen. Tulosten perusteella leptiinillä ja adiponektiinillä näyttäisi olevan itsenäinen, potilaan painosta riippumaton yhteys astman ja keuhkoahtaumataudin vaikeusasteeseen sekä lisäksi nesfatiini-1 ja visfatiini todettiin uusiksi tulehdustekijöiksi keuhkoahtaumatautiin liittyvässä yleistyneessä tulehduksessa.

Tutkimuksessa havaittiin verenkierron suuren resistiinipitoisuuden astmapotilailla ja vastaavasti suuren adiponektiinipitoisuuden keuhkoahtaumatautia sairastavilla ennustavan hyvää vastetta hengitettävälle kortisonihoidolle. Saadut tulokset ehdottavat, että ahtauttavissa keuhkosairauksissa veren adipokiinimääritykset voisivat auttaa löytämään hengitettävästä kortisonihoidosta hyötyvät potilaat.

Väitöstutkimuksessa osoitettiin ensimmäisen kerran adipokiinien yhteys asbestialtistuksen aiheuttamaan tulehdusprosessiin ja keuhkofibroosiin. Adipsiinipitoisuuden todettiin olevan yhteydessä veren tulehdustekijöihin, asbestin aiheuttamien keuhkopussin paksuuntumien eli pleuraplakkien laajuuteen, keuhkofibroosin vaikeusasteeseen ja alentuneeseen keuhkojen kaasujenvaihduntaan.

Tämä väitöstutkimus tuotti uutta tietoa adipokiinien yhteydestä keuhkosairauksiin. Tulokset avaavat näkymiä adipokiinien käytettävyydestä tulehduksellisten keuhkosairauksien luokitteluun ja seurantaan sekä niiden merkityksestä uusina lääkevaikutuskohteina.

Chronic inflammation is present in many lung diseases, not only in airway diseases, like asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but also in interstitial lung disorders. Different cell types and cytokines are known to be involved in the complex inflammatory processes encountered in these disorders, but still many pieces are lacking in our understanding on the pathogenesis of these diseases. Asthma and COPD are heterogeneous syndromes with different inflammatory profiles, clinical phenotypes and treatment responses, and therefore the characterization and the management of these patients is challenging. The pathogenesis of asbestos-induced interstitial fibrosis i.e. asbestosis, is poorly understood, and furthermore there is no clinical tool which could monitor the current activity of the asbestos-induced immune response. Although inflammation is important in the pathogenesis of these diseases, their diagnosis and follow-up are not based on measurement of the inflammatory response itself but on revealing the secondary changes either by radiography or by measuring pulmonary function. Clinically useful biomarkers for the detection of the inflammatory process and its activity are therefore needed.

Adipokines (also known as adipocytokines) are a group of hormone-like mediators secreted by adipose tissue. They were first described as regulators of energy metabolism, but later also recognized as being produced by inflammatory cells and to be involved in many immune and inflammatory processes in the human body. Recently, adipokines have been found to mediate inflammation responses also in the human lung and associations between some adipokines and obstructive airway diseases have been described, but there is practically no data on wheather adipokines are involved in interstitial lung diseases.

The aim of the present study was to investigate if plasma adipokines would be associated with the airway and systemic inflammation and disease severity in asthma (I), COPD (III-IV) and pulmonary fibrosis in asbestos-exposed subjects (II). Another major aim was to examine if adipokines would be related to glucocorticoid-responsiveness in asthma and/or COPD. Steroid-naïve, newly diagnosed patients with asthma (n = 35) and patients with COPD (n = 43) were recruited at the Department of Respiratory Medicine (I, III-IV) and subjects with moderate to heavy occupational exposure to asbestos (n = 85) at the Department of Occupational Medicine (II) at Tampere University Hospital.

It was found that the plasma leptin levels were associated with disease severity in non-obese, steroid-naïve asthmatics suggesting that the relationship between leptin and asthma is not restricted to obesity. In addition, high pre-treatment plasma resistin levels predicted a more favourable anti-inflammatory effect of inhaled glucocorticoids indicating that resistin may be a marker of the steroid-sensitive phenotype in asthma.

Plasma levels of adiponectin were associated with peripheral airway obstruction and dynamic hyperinflation in COPD and also with favourable relief of symptoms and hyperinflation during glucocorticoid treatment. These findings support the experimental data that adiponectin can act as a pro-inflammatory mediator able to induce tissue matrix degradation and to evoke smooth muscle contraction in COPD. In addition, the present study introduced adipokines nesfatin-1 and visfatin as novel factors associated with systemic inflammation in emphysematous COPD.

Plasma levels of adipsin were associated with the degree of interstitial fibrosis, with impairment of pulmonary diffusing capacity and with inflammatory activity in workers with a history of moderate to heavy exposure to asbestos. These findings suggest that adipsin may have a role in the pathogenesis of asbestos-induced lung injury.

This study provides new information on the role of adipokines in non-obese patients with asthma and COPD and presents as an original finding the fact that adipsin is associated with asbestos-induced interstitial lung disease. In the light of these results in the future it would be interesting to determine whether the levels of resistin or adiponectin can be used clinically to identify steroid-sensitive phenotypes of asthma and COPD, respectively, or if adipsin could be used as a biomarker of ongoing disease activity in asbestos-exposed subjects.