Non-responsive coeliac disease

Abstract

Kirjallisuuden mukaan ohutsuolen limakalvon histologia normaalistuu täysin vain noin viidesosalla keliaakikoista gluteenittoman dieetin myötä. Vaikka villusatrofia korjaantuukin, intraepiteliaaliset lymfosyytit (IEL:t) voivat jäädä koholle vuosiksi viitaten jonkinasteisen inflammaation jatkumiseen ohutsuolen limakalvolla. Osalle potilaista voi kehittyä refraktaarikeliakia, joka määritellään jatkuvaksi tai uusiutuvaksi villusatrofiaksi sekä jatkuvan malabsorption oireiksi ja löydöksiksi 6-12 kuukauden tiukasta gluteenittomasta dieetistä huolimatta, kun muut hoidolle reagoimattoman taudin syyt ja syöpätaudit on poissuljettu. Refraktaarikeliakiaan liittyy riski saada vakavia komplikaatioita, joista vaikein on enteropatiaan assosioituva T-solulymfooma (EATL). Myös muiden ruuansulatuskanavan syöpien riskin on todettu suurentuneen keliakiassa, kun taas rinta- ja keuhkosyövän riskin on todettu pienentyneen. Syöpätautien riskin yleensä on keliakiassa todettu olevan joko muun väestön tasolla tai hieman suurentuneen.

Tämä väitöskirja koostuu kolmesta osatyöstä. Osatyössä I tutkittiin ohutsuolen limakalvovaurion korjaantumista 177 vapaaehtoisella tiukkaa gluteenitonta dieettiä noudattaneella keliaakikolla. Tutkimuksessa keskityttiin löytämään syitä jatkuvalle tulehdusreaktiolle ohutsuolen limakalvolla ja arvioimaan sen kliinistä merkitystä. Tutkimuksessa II selvitettiin refraktaarikeliakian esiintyvyyttä 11 Suomen sairaanhoitopiirissä, joissa kliinisesti todettujen keliaakikkojen ja aikuisväestön määrä oli tiedossa. Jotta löydettäisiin kehittyvälle refraktaarikeliakialle altistavia tekijöitä jo siinä vaiheessa kun varsinainen keliakia todetaan, vertailtiin taudin kliinisiä piirteitä 866:een komplisoitumatonta keliakiaa sairastavaan verrokkiin. Tutkimuksessa III arvioitiin syöpäriskiä suuressa väestöpohjaisessa kohortissa, johon kuului 32 439 ohutsuolikoepalalla varmistettua aikuista keliakiapotilasta. Kohortti kerättiin Kansaneläkelaitoksen erityiskorvausrekisteristä, johon on liitetty lokakuusta 2002 lähtien kaikki ruokavaliokorvaukseen oikeutetut keliaakikot. Tämä rekisteri yhdistettiin Suomen Syöpärekisteriin, joka kattaa yli 98 % todetuista syövistä. Tärkeimpien syöpäsairauksien riskiä tutkittiin vertaamalla keliaakikoilla todettujen syöpätapauksien määrää odotettuihin väestöpohjaisiin ilmaantuvuuslukuihin.

Tutkimus I paljasti, että vain 4 %:lla pitkään gluteenittomalla dieetillä olleista keliaakikoista esiintyi jatkuvaa villusatrofiaa. Potilaista, joiden villusatrofia oli korjaantunut, 56 %:lla esiintyi jatkuvaa intraepiteliaalista lymfosytoosia ja 44 %:lla limakalvo oli korjaantunut täysin. Kauran käyttö osoittautui ainoaksi ohutsuolen jatkuvalle tulehdusreaktiolle altistavaksi tekijäksi, kun lisääntyneen intraepiteliaalisen lymfosytoosin raja-arvona pidettiin 30 IEL:ä 100 enterosyyttiä kohti. Kun raja-arvoksi valittiin 25 IEL:ä 100 enterosyyttiä kohti, kauran käyttö ei assosioitunutkaan enää jatkuvaan ohutsuolen tulehdusreaktioon. Liitännäissairauksilla, kuten H. pylorin aiheuttamalla gastriitilla; lääkkeiden käytöllä tai vehnätärkkelystä sisältävällä ruokavaliolla ei ollut merkitystä. Potilaiden kliiniseen tilanteeseen ei vaikuttanut se, oliko ohutsuolen limakalvo korjaantunut täysin vai jatkuiko tulehdusreaktio limakalvolla kun asiaa tarkasteltiin malabsorption merkkien, syöpien ilmaantuvuuden, ruuansulatuskanavan oireiden tai elämänlaadun kannalta. Tämän perusteella potilaiden, joilla jatkuvaa intraepiteliaalista lymfosytoosia ohutsuolen limakalvolle todetaan, ennuste on hyvä, ja yhteys kauran käyttöön saattoi olla sattumaa.

Tutkimuksessa II todettiin refraktaarikeliakian esiintyvyydeksi 0.31 % kliinisesti diagnosoiduilla keliaakikoilla ja 0.002 % suomalaisessa väestössä yleensä. Kun verrattiin 44 tutkimukseen otettua refraktaarikeliaakikkoa 886 komplisoitumatonta keliakiaa sairastavaan verrokkiin, todettiin että refraktaarikeliaakikot olivat merkittävästi iäkkäämpiä, useammin miehiä ja keliakiavasta-aineiden suhteen negatiivisia, ja heillä oli vaikeampia oireita jo varsinaisen keliakian toteamisen yhteydessä. Kaikki nämä tekijät saattavat viitata pitkään diagnostiseen viiveeseen ja ovat riskitekijöitä kehittyvän refraktaarikeliakian suhteen.

Tutkimuksessa III todettiin kokonaissyöpäriskin olevan diagnosoiduilla keliaakikoilla vähäisemmän kuin suomalaisessa väestössä yleensä, johtuen lähinnä selkeästi alentuneesta rinta- ja keuhkosyövän riskistä. Kuitenkin ohutsuolen syövän ja non-Hodgkinin lymfooman (sisältäen EATL:n) riski oli lisääntynyt, mutta huomattavasti vähäisemmässä määrin kuin aikaisemmissa tutkimuksissa on todettu.

Tämä väitöskirjatutkimus osoitti, että kliinisesti diagnosoiduilla keliaakikoilla limakalvovaurion korjaantumattomuus, refraktaarikeliakia ja syöpätaudit ovat harvinaisia. Koska jatkuvan villusatrofian, refraktaarikeliakian sekä syöpätautien ilmaantuvuus on tutkimusten perusteella huomattavasti yleisempää maissa, joissa kliinisesti diagnosoidun keliakian esiintyvyys on alhaisempi kuin Suomessa, on mahdollista että Suomessa hyvin käytäntöön omaksuttu keliakian seulontamalli riskiryhmistä ja hoitovasteen kontrollointi uudella ohutsuolikoepalalla saattavat edesauttaa hyvän hoitotuloksen saavuttamista keliakiassa.

According to the recent literature, complete histological normalization of the small-intestinal mucosa is achieved in approximately only one fifth of coeliac patients after initiation of a gluten-free diet (GFD). Even while villous atrophy resolves, intraepithelial lymphocytosis may persist for years indicating some degree of ongoing small-intestinal mucosal inflammation. Some patients may develop refractory coeliac disease (RCD), defined by persistent or recurrent villous atrophy and continuous symptoms and signs of malabsorption despite a strict GFD for a minimum of 6-12 months in the absence of other causes of non-responsive coeliac disease and overt malignancy. RCD involves a risk of severe complications, enteropathy-associated T cell lymphoma (EATL) being the most serious. Apart from EATL, an increased risk of other malignancies of the gastrointestinal tract has been documented in coeliac disease, but in contrast, the risk of breast and lung cancer has been decreased. The incidence of overall malignancy in coeliac disease varies from equal to slightly increased compared to that of general population.

This dissertation comprises three studies. In Study I, small-intestinal mucosal recovery was assessed in 177 volunteer coeliac patients adhering to a strict GFD. This study concentrated on factors contributing to a persistent small-intestinal inflammation in coeliac disease and its clinical relevance. In Study II, the prevalence of RCD was investigated in 11 hospital districts in Finland, where the number of diagnosed coeliac patients and adult inhabitants was known. Aiming at the identification of risk factors for forthcoming RCD, clinical characteristics present at the primary diagnosis of coeliac disease were compared to those of 866 controls with uncomplicated coeliac disease. Study III evaluated the risk of malignancies in a large, population-based cohort including 32,439 adult biopsy-proven coeliac patients. This cohort was obtained from the Social Insurance Institution of Finland, which has kept a nationwide register of coeliac patients eligible for reimbursement of dietary costs since October 2002. This register was collated with the Finnish Cancer Registry, which covers over 98% of diagnosed malignancies. The risk for the most common malignancies was estimated by comparing observed cancer cases in coeliac patients to those expected, based on incidence figures of the whole population.

Study I revealed that only 4% of long-term treated coeliac patients evinced villous atrophy. Among patients with improved villous atrophy, 56% had persistent intraepithelial lymphocytosis and 44% had completely normal small-intestinal mucosa. Consumption of oats was the only factor found to contribute to the persistent inflammation of the small-intestinal mucosa when over 30 intraepithelial lymphocytes (IELs) per 100 enterocytes were regarded as increased. With a lower cut-off value of 25 IELs per 100 enterocytes, consumption of oats was no longer associated with ongoing inflammation of the small-intestinal mucosa. Comorbidities, such as H. pylori gastritis; drugs or wheat starch-containing diet had no effect on the ongoing inflammation. The clinical outcome of patients with persistent small-intestinal inflammation was not different from those with completely healed mucosa in any measured aspect: signs of malabsorption, incidence of malignancies, gastrointestinal symptoms and quality of life. This implies that the prognosis of patients with persistent intraepithelial lymphocytosis is good, and the association with the consumption of oats may have been coincidental.

Study II revealed that the prevalence of RCD was 0.31% among patients with diagnosed coeliac disease and 0.002% in Finnish general population. Comparison of 44 enrolled patients with RCD to 886 controls with uncomplicated disease revealed that at the primary diagnosis of coeliac disease the RCD patients were significantly older, more often males and coeliac antibody-negative; and had more severe symptoms. All these factors may be associated with a long diagnostic delay of coeliac disease and constitute a risk for future RCD.

In Study III, the risk of any malignancy in clinically diagnosed coeliac disease was decreased, mainly due to the decreased risk of breast and lung cancer. However, the risks of small-intestinal cancer and non-Hodgkin’s lymphoma (including EATL) was increased, but to a lesser extent than reported in earlier studies. This dissertation demonstrated that histological non-responsiveness, RCD and malignancies are rare in clinically diagnosed coeliac disease patients. Persistent villous atrophy, RCD and malignancies are reportedly much more prevalent in countries with a lower prevalence of clinically diagnosed coeliac disease than Finland. Therefore active screening for coeliac disease in risk groups leading to early commencement of a GFD and appointed duodenal control biopsies taken to confirm mucosal recovery on GFD; both well-established policies in the Finnish health-care system, may contribute to a good clinical outcome in coeliac disease.