The role of endogenous protein antioxidants in neuronal adaptation to hypobaric hypoxia

Abstract

Uutta tietoa aivojen vakavan hapenpuutteen vaurioiden ehkäisystä

Endogeenisten antioksidatiivisten proteiinien väheneminen hermosolujen sopeutumisessa hapen puutteelle – neuronaalisen suojelun paradoksaalinen mekanismi hapen puutteelle

Vapaiden radikaalien tason äkillinen nousu (oksidatiivinen stressi) soluissa on yksi pääasiallisista vahingollisista tekijöistä äkillisen happivajeen (esim. aivohalvaus) aikana ja sen jälkeen. Siksi endogeeniset (eli organismin itse tuottamat) antioksidantit näyttelevät keskeistä roolia suojasssa oksidatiivista stressiä vastaan, jonka happivaje ja monet muut vahingolliset tekijät aiheuttivat.

Ehdollistetuissa (koe-eläimet jotka on altististettu lievälle happivajeelle 3 kertaaa) eläimissä rakenteellisten vaurioiden ja toiminnallisten häiriöiden taso on merkittävästi pienempi kuin ei-ehdollistetuilla vakavan hapenpuutten jälkeen. Tutkimuksessa selvitettiin endogeenisten antioksidanttien roolia tämän suojaavan vaikutuksen molekyylibiologisessa mekanismissa. On osoitettu, että, ehdollistettujen rottien neuraalisissa soluissa vakava hapenpuute aikaansaa endogeenisten antioksidanttien tason merkittävästi intensiivisemmän ja nopeamman nousun kuin ei-ehdollistettujen rottien soluissa. Näyttää siltä, että tämä antioksidanttien nopea ja voimakas nousu edistää ehdollistettujen eläimien neuronien pelastumista varhaisen happivajauksen aikana, joilloin ei-ehdollistetuissa eläimissä viivästynyt ohjelmoitu solukuolema (apoptoosi) käynnistyy.

Tämä ehdollistamisen vaikutus on nähtävissä heti vakavan hapenpuutteen jälkeen. Tutkimuksen alussa oletimme, että antioksidanttien suojaava taso soluissa kasvaa progressiivisesti ehdollistamisen aikana ja se on soluja suojaava tekijä. Päinvastoin tutkimuksemme tulokset olivatkin hyvin yllättäviä ja ne kumosivat tämän olettamuksen.

Ehdollistamiskäsittelyt vähensivät antioksidanttitasoja merkittävästi verrattuna kontrolleihin. Tämä havainto muuttaa käsitystämme hapenpuutteen vastustuskyvyn molekyylimekanismista, ja mahdollisesti muihin vahingollisiin tekijöihin, joihin liittyy lisääntynyt oksidatiivinen stressi. Mahdollisesti ehdollistamisen yhteydessä toistuva antioksidanttitasojen väheneminen tarvitaan herkistämään neuronit vapaiden radikaalien “hälytys signaaliin” vakavan happivajeen yhteydessä.Täten antioksidantisuojelu on dynaamista ja sitä säädellään palautemekanismien kautta.

Saaduilla tuloksilla saattaa olla tärkeä käytännöllinen merkitys oksidatiivisen stressin hoidolle ja ehkäisylle joka liittyy aivoiskemiaan, mukaan lukien aivohalvaus, äkilliset ja krooniset happivajeet ja mahdollisesti eri syistä johtuvat hermostoa rappeuttavat sairaudet.

Tuloksista voi mahdollisesti myös olla hyötyä kliinisissä hoidoissa ja sairauksien ehkäisyssä vastasyntyneillä ja myös henkilöiden koulutuksessa, joille happivaje on ammatillinen riskitekijä, kuten esimerkiksi lentäjät, vuorikiipeilijät ja sukeltajat.

New knowledge about prevention of brain damage to severe hypoxia

Decrease in antioxidants during respiratory training – the paradoxical mechanism of neuronal protection

A sharp increase in the level of free radicals in cells is one of the main damaging factors during and after acute oxygen deficiency (hypoxia ). Therefore, the endogenous antioxidants (molecules produced by the organism itself ) play a key role in protection against the oxidative stress induced by hypoxia and many other damaging factors. It is known that preliminary respiratory training by the sessions of moderate oxygen deficiency significantly increases the resistance of the cells and the organism as a whole to subsequent severe oxygen deficiency. In trained animals, the levels of structural damages and functional disorders are significantly lower than in non-trained ones. In this research the role of endogenous antioxidants in the molecular mechanism of this resistance augmentation was studied. It has been shown that in neural cells of trained rats, as a response to severe hypoxia the level of endogenous antioxidants increases significantly more intensively than in the cells of non-trained rats. It appears that this rapid and intense increase in antioxidants level saves the neuronal cells of trained animals at the early period after hypoxia when in non-trained animals, the program of delayed cell death is induced. This effect of preliminary training is manifests itself immediately after severe hypoxia. At the beginning of the study we assumed that a protective levels of antioxidants in the cell progressively increases during the training, and it increases the cells protective potential. However, the results of our research have been very surprising and they refuted this assumption. On the contrary, the periods of paradox reduce of antioxidant levels significantly below compared with the control were discovered and first described during the training. This finding fundamentally changes our understanding of the molecular mechanism of generation of the resistance to oxygen deficiency and possibly to other damaging factors associated with the oxidative stress. Perhaps the periodic reduction of antioxidant levels during the hypoxic respiratory training is necessary to improve the sensitivity of neurons to "alarm signal", which is mediated by free radicals. Probably the dynamic fluctuations of antioxidant levels recurring after each of session of hypoxic training (as it has been found in present research) play an important role in the formation of hypoxic resistance. Thus, the antioxidant protection has a dynamic character and is regulated by feedback mechanisms. The obtained results may have important practical significance for the treatment and prevention of disorders associated with cerebral ischemia, including stroke, acute and chronic hypoxic states, and possibly neurodegenerations of various etiologies. They has the potential to be of use for the training of persons for which hypoxia is a professional risk factor, such as pilots, mountain climbers, mountain rescuers, divers etc.