The Finnish Population-Based Prostate Cancer Screening Trial: A clinical perspective

Abstract

Tämä väitöskirjatutkimus käsittelee eturauhassyövän seulontaa, joka on eräs nykylääketieteen kiistanalaisimmista aiheista. Eturauhassyöpä on noussut yhdeksi kansanterveydellisesti merkittävimmistä syöpätaudeistamme noin 5,000 uudella syöpätapauksella ja 800 kuolemalla vuodessa. Eturauhassyövän syyt tunnetaan huonosti eikä sen kehittymistä pystytä ennaltaehkäisemään. Syöpäseulonnan avulla saattaa kuitenkin olla mahdollista vähentää taudista aiheutuvaa kuolleisuutta sekä parantaa elämänlaatua. Toteamalla ja hoitamalla syöpä riittävän varhaisessa vaiheessa voidaan ennustetta yleensä parantaa. Eturauhassyövän diagnoosin aikaistuminen ei kuitenkaan välttämättä lisää jäljellä olevaa elinaikaa, vaan saattaa ainoastaan lisätä aikaa, jonka potilas tietää sairaudestaan. Seulonta saattaa myös löytää syöpiä, jotka eivät seulottavan elinaikana uhkaa tämän terveyttä ja jäisivät muuten toteamatta. Tällaisten syöpien löytäminen ainoastaan heikentää elämänlaatua ja aiheuttaa terveydenhuollolle kustannuksia.

Prostataspesifinen antigeeni (PSA) on veressä esiintyvä valkuainen, jonka pitoisuus kohoaa eturauhassyövässä jo vuosia ennen oireiden ilmenemistä. Eturauhassyövän toteamisessa käytetyn PSA-testin on esitetty alentavan eturauhassyöpäkuolleisuutta, mutta PSA-testiin perustuvan seulonnan vaikuttavuudesta ei ole vielä luotettavaa tutkimusnäyttöä. Pelkkä PSA-testi ei riitä varmentamaan syövän olemassaoloa, koska myös muut eturauhasen sairaudet, kuten ikääntymisen myötä lisääntyvä eturauhasen hyvänlaatuinen liikakasvu ja tulehdukset, voivat kohottaa PSA-arvoja. Lopullinen syöpädiagnoosi perustuu urologin ottamasta koepalasta tehtävään mikroskooppitutkimukseen.

Euroopassa ja Yhdysvalloissa on tällä hetkellä käynnissä kaksi laajaa satunnaistettua seulontatutkimusta, joiden tavoitteena on selvittää voidaanko PSA-seulonnalla vähentää eturauhassyöpäkuolleisuutta. Tutkimusten seuranta on vielä riittämätön seulonnan lopullisen vaikuttavuuden (eturauhassyöpäkuolleisuuden) arvioimiseksi. Suomalainen tutkimusryhmä aloitti vuonna 1996 eturauhassyövän väestöpohjaisen seulontakokeen osana eurooppalaista yhteistutkimusta (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer, ERSPC), johon kuuluu yhteensä yli 200,000 miestä kahdeksasta Euroopan maasta. Suomen osatutkimus on näistä suurin, ja siihen kuuluu yli 80,000 miestä (s. 1929-1944) pääkaupunkiseudulta ja Pirkanmaalta.

Tämä väitöskirjatutkimus käsittelee suomalaisen seulontakokeen ensimmäisen ja toisen kierroksen tuloksia. Lopulliset johtopäätökset seulontaohjelman vaikuttavuudesta perustuvat tautikohtaiseen kuolleisuuteen, mutta jo väitöstutkimuksessa selvitettyjen välimuuttujien perusteella voidaan alustavasti arvioida seulonnan soveltumista osaksi julkista terveydenhuoltoa.

Väitöstutkimuksessa todettiin, että osallistumisaste seulontaan oli hyvä. Seulontaan kutsutuista lähes 70% osallistui ensimmäisellä kierroksella. Osallistumisaste säilyi hyvänä myös uusintaseulonnassa neljä vuotta myöhemmin. Uusintaseulontaan osallistuminen oli kuitenkin vähäisempää miehillä, joilla ensimmäisessä seulonnassa PSA oli koholla, mutta koepaloissa ei todettu syöpää.

Seulontaan osallistuneista noin kymmenesosalla oli PSA koholla (eli seulontatesti positiivinen), ja heidät lähetettiin koepalojen ottoa varten urologille. Koepalojen otosta aiheutui usein lyhytaikaisia haittoja kuten vähäistä verenvuotoa, mutta vakavat haittavaikutukset (esim. runsas verenvuoto ja tulehdukset) olivat harvinaisia. Suurin osa kyselyyn vastanneista ilmoitti olevansa valmis koepalojen ottoon uudelleen, mikäli tämä olisi vielä aiheellista.

Seulontapositiivisista miehistä noin joka neljännellä todettiin syöpä ensimmäisessä seulonnassa. Löydetyt syövät olivat huomattavasti useammin eturauhaseen rajoittuneita (paikallisia) kuin verrokkiväestössä muuten samaan aikaan todetut (82% vs. 65%). Lisäksi seulonta aiheutti selvän lisäyksen uusien eturauhassyöpien määrässä. Toisella kierroksella joka viidennellä seulontapositiivisista todettiin syöpä ja löydettyjen tapausten määrä laski aavistuksen. Uusintaseulonnassa todetuista syövistä yli 90% oli paikallisia ja siten hoidettavissa parantavasti.

Seulonnan lisätesteinä tutkitut eturauhasen tunnustelu ja vapaa PSA eivät merkittävästi parantaneet seulontaohjelman ominaisuuksia. Myöskään suvussa esiintyneen eturauhassyövän perusteella suunnatulle seulonnalle ei saatu tukea, sillä suunnattu seulonta olisi jättänyt löytämättä 94% syövistä. Syöpien ennustetekijöissä ei todettu myöskään eroa riippumatta siitä oliko lähisuvussa esiintynyt eturauhassyöpää.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että PSA-seulonta ja tarvittavat diagnostiset lisätutkimukset ovat väestön hyväksymiä. Vaikka valtaosa syövistä löytyy aiempaa varhaisemmassa vaiheessa, seulonnan vaikutusta kuolleisuuteen ei voida väitöstutkimuksen perusteella vielä arvioida. Seulonnan suuntaaminen sukuihin, joissa esiintyy eturauhassyöpää, ei paranna seulontaohjelman ominaisuuksia verrattuna väestöpohjaiseen seulontaan. Ennen kuin PSA-seulontaa voidaan suositella osaksi julkista terveydenhuoltoa, täytyy seulonnan kustannus- ja elämänlaatuvaikutuksista, mutta vähintäänkin kuolleisuuden alenemisesta olla laajoihin, satunnaistettuihin seulontatutkimuksiin perustuvaa näyttöä.

Introduction: The Finnish Population-based Prostate Cancer Screening Trial is a part of multicenter European study launched in the mid 1990 s to evaluate the effectiveness of prostate-specific antigen (PSA)-based screening. So far, no conclusive evidence exists to prove (or disprove) the effectiveness of prostate cancer screening with PSA in terms of mortality. The aim of this dissertation is to assess the early outcome measures of PSA screening in the Finnish component of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC).

Material and methods: The Finnish trial was initiated in 1996 and involves a comprehensive population sample of 80,458 men aged 55, 59, 63 and 67 years at entry. The first round of screening was carried out 1996-1999. Each year 8,000 men were randomly assigned to the screening arm, the remainder forming the control arm. A total of 30,403 men were eligible for screening at the time of invitation. A blood sample was drawn after written informed consent from those randomized to the screening arm to determine the serum concentration of PSA. The total concentration of serum PSA was used as a principle test of screening, and all those with PSA 4.0 ?g/l or higher were referred for diagnostic examinations including prostate biopsy. A supplementary screening test was offered to men with moderately elevated PSA levels (i.e., PSA 3.0-3.9 ?g/l). A supplementary digital rectal examination (DRE) was used up to the end of 1998, after which it was replaced by the percentage of free prostate-specific antigen (%FPSA). The second round of screening was carried out 2000-2003 after a screening interval of four years, and the final third round came to an end in 2007. The follow-up is still insufficient for mortality assessment.

Results: Wide coverage of the target population was obtained in PSA-based prostate cancer screening as evinced by the participation rate of close to 70% in both the first and second rounds of the Finnish screening trial. Adverse effects related to sextant biopsies of the prostate were common, but relatively well tolerated. The adoption of PSA screening dramatically increased the detection of 8 early stage prostate cancer. The second round showed a further shift towards earlier clinical stages, and more importantly, a reduction in the detection of advanced cancer compared to the initial screening round. No support was found for family history selective screening compared with a comprehensive population approach: First, the program sensitivity of family history selective screening was inadequate and not balanced by an improvement in the program specificity to justify a selective approach. Second, no difference was observed in prognostic factors between those with and without a family history of prostate cancer, suggesting a similar potential for effectiveness. The program specificity was improved by the use of supplementary DRE and %FPSA at moderately elevated PSA levels (reducing the adverse effects of screening), but the contribution of these supplementary screening tests to the overall prostate cancer detection was only modest in the Finnish trial. Finally, our results confirmed that PSA is a powerful predictor of biopsy outcome in previously unscreened populations as demonstrated by 3.7 biopsies required per cancer in the first round of screening above a PSA cutoff of 4.0 ?g/l. However, the number of biopsies per cancer increased to 5.6 at repeated screening, demonstrating the loss in positive predictive value over successive screens.

Conclusions: The Finnish Population-based Prostate Cancer Screening Trial with PSA achieved favorable findings in several process measures of screening, i.e., intermediate indicators of the final outcome (prostate cancer mortality). Although such indicators are still inconclusive for demonstrating the effectiveness of PSA screening, they support the continuation of the Finnish trial. Ultimately, the benefit of PSA screening (measured in terms of quality of life and prostate cancer mortality) should outweigh the drawbacks (which are inevitable) thereby justifying its use as a means of public health policy.