Prostate cancer: from molecular genetics to prognostic markers

Abstract

Tämän väitöskirjan tavoitteena oli määrittää eturauhassyövän geneettisiä muutoksia ja eturauhassyövän etenemiseen liittyviä mekanismeja ksenografti (vieras-siirrännäis)-mallien ja potilasmateriaalin avulla sekä löytää uusia keinoja eturauhassyöpäpotilaiden ennusteen määrittämiseksi täydellisen eturauhasenpoistoleikkauksen jälkeen.

Tutkittujen ksenografti-mallien kromosomimuutokset muistuttivat ihmisen eturauhassyöpää. Ksenografti-mallien ja etäpesäkkeiden kromosomimuutokset olivat yleisesti ottaen samankaltaisia aikaisemmin julkaistujen tulosten kanssa viitaten kromosomi alueisiin, joissa tärkeimmät syöpägeenit ja kasvurajoitegeenit sijaitsevat. Eri etäpesäkkeiden geneettinen samankaltaisuus viittaa siihen, että tappavien syöpäsolupesäkkeiden valinta tapahtuu jo siinä vaiheessa kun syöpä alkaa levitä ja etäpesäkkeen kasvupaikka ei välttämättä tarjoa kasvuetua kyseiselle pesäkkeelle.

Mieshormonitoiminnan estäminen vaikuttaa vähentävän eturauhasen solujen lisääntymisaktiivisuutta useiden kuukausien ajan, mutta suurimmassa osassa eturauhassyövistä solut jatkavat lisääntymistä mikäli mieshormonitoimintaa estetään vaiheittaisesti. Vaikuttaa siltä, että kasvaimen biologinen aktiivisuus on määritelty jo diagnoosivaiheessa. Ki-67, EZH2 ja MCM7 immunovärjäyksien avulla, sekä kahden viimeisen yhdistelmällä, voidaan löytää potilaat joilla on korkea uusiutumisriski täydellisen eturauhasenpoistoleikkauksen jälkeen ja niiden avulla voidaan valita potilaita liitännäishoitokokeiluihin. Matala Ki-67 -värjäys vaikuttaa tunnistavan potilasryhmän, jolla on matala syövän uusiutumisen riski. Näitä potilaita voitaisiin hoitaa mahdollisesti ennemmin aktiivisella seurannalla kuin välittömällä täydellisellä eturauhasenpoistoleikkauksella. Tämä väitöskirja tuotti tärkeää tietoa eturauhassyövän geneettisistä muutoksista, käyttäytymisestä ja kehityksestä sekä menetelmistä, joilla voidaan tarkemmin määritellä eturauhassyövän ennustetta täydellisen eturauhasenpoistoleikkauksen jälkeen.

The objective of this thesis was to explore the genetic changes and the genetic nature of prostate cancer progression using xenograft in vivo models and patient material and to seek out novel means to determine prognosis more accurately in prostate cancer patients after radical prostatectomy.

The xenografts studied resembled clinical prostate tumors in their chromosomal alterations. Chromosomal aberrations found in the xenografts and also in the metastases were generally similar compared to previously published chromosomal comparative genomic hybridization findings indicating the chromosomal regions harboring the most important oncogenes and tumor suppressor genes for prostate cancer. The strong clonal relationship between the metastases suggests that the selection of the lethal tumor clone already takes place at the time of cancer dissemination and the metastatic environment does not exert selection pressure on the metastatic clone. Androgen withdrawal seems to reduce the cell proliferation activity of prostate cancer cells for several months, but the majority of tumors emerging during the first withhold of castration are resistant to the subsequent rounds of castration in terms of cell proliferation activity. The biological aggressiveness of the tumor seems already to be defined at the time of diagnosis. Ki-67, EZH2 and MCM7 immunostainings and the combination of the latter two identified patients with a very high risk of recurrence after radical prostatectomy and could be useful in identifying patients for adjuvant therapy trials. Low Ki-67 immunostaining identified a subgroup of patients with a very low risk of disease progression, suggesting that such patients could be treated with active surveillance instead of immediate prostatectomy.

This thesis generated valuable information on the genetic changes and the genetic nature of prostate cancer progression and found novel approaches for more accurate determination of prostate cancer prognosis after radical prostatectomy.