Silent Coeliac Disease

Abstract

Oireeton keliakia voidaan määritellä keliakian tautimuodoksi, jossa henkilöllä on keliakialle tyypillinen ohutsuolinukan vaurio, mutta keliakiaan viittaavia oireita ei esiinny. Taustatekijät, jotka vaikuttavat siihen, esiintyykö keliakia oireisena vai oireettomana, ovat toistaiseksi tuntemattomia. Ilman aktiivista vasta-ainein tapahtuvaa seulontaa oireeton keliakia jää usein diagnosoimatta. Gluteenittomasta ruokavaliosta aiheutuvat hyödyt oireettomassa keliakiassa ovat toistaiseksi vielä puutteellisesti tutkittuja.

Tässä tutkimuksessa oireettoman keliakian esiintyvyyttä selvitettiin 3654 koululaisen valikoimattomassa aineistossa sekä keliakian riskiryhmässä, joka muodostui 466:sta keliakiaa sairastavien potilaiden ensimmäisen asteen sukulaisista. Seulontamenetelminä käytettiin endomysium ja kudostrasglutaminaasi vasta-aineita. Keliakia diagnoosit varmennettiin ohutsuoli koepalasta niissä tapauksissa, joissa potilas suostui maha-suolikanavan tähystykseen. Niiltä henkilöiltä, joilla todettiin keliakiaan viittaavia vasta-aineita, tutkittiin myös keliakian perinnölliset riskitekijät HLA-DQ2 ja -DQ8. Näiden keliakialle altistavien riskitekijöiden vaikutusta keliakian taudinkuvaan tutkittiin vertailemalla kudostyyppejä 28 sisarusparilla. Näissä sisaruspareissa toinen sairasti keliakian oireista ja toinen oireetonta muotoa. Gluteenittoman dieetin aiheuttamaa hyötyä keliakiassa selvitettiin määrittämällä luuntiheys 19 oireettoman keliakia potilaan reisiluun kaulasta ja selkänikamasta ennen gluteenitonta dieettiä ja vuoden kuluttua dieetin aloittamisesta käyttäen radiologista DEXA-menetelmää. Kontrolleina oli 30 oireiden vuoksi diagnosoitua keliaakikkoa. Keliaakikkojen luuntiheys arvoja verrattiin samaa sukupuolta olevien nuorten aikuisten luuntiheyksiin. Lisäksi tutkimuksessa selvitettiin gluteenittoman ruokavalion vaikutusta 19 oireettomana todetun keliaakikon elämänlaatuun. Mittareina käytettiin kahta kyselykaavaketta, joista toinen on yleistä hyvinvointia mittaava PGWB-kaavake ja toinen mahasuolikanavan oireita mittaava GSRS-kaavake.

Tämä tutkimus osoitti selvästi, että keliakia on oletettua yleisempi sairaus. Seulotussa valikoimattomassa koululaisaineistossa ohutsuolinäytteestä todetun keliakian yleisyys oli 1:99. Osalla vasta-aine positiivisista henkilöistä oli lisäksi ohutsuolinäytteissä viitteitä alkavasta keliakiasta vaikka keliakialle tyypillistä ohutsuolinukan vauriota ei ollut todettavissa. Näiden henkilöiden perimä oli myös keliakiaan sopiva. Mikäli nämä henkilöt lasketaan mukaan esiintyvyyslukuun, saadaan keliakian yleisyydeksi 1:67. Jopa kolmannes kaikista keliaakikoista oli täysin oireettomia. Sama ilmiö todettiin myös keliaakikkojen ensimmäisen asteen sukulaisten joukossa: vaikka nämä perheet olivat hyvin tietoisia keliakiaan viittaavista oireista, 466:n ensimmäisen asteen sukulaisen joukosta löytyi kuitenkin 44 endomysium vasta-aine positiivista henkilöä, joista 28:lla todettiin ohutsuoli koepalalla varmistettu keliakia.

Seulontamenetelminä käytettyjen endomysium- ja kudostransglutaminaasi vasta-aineiden tulokset vastasivat hyvin toisiaan ja osoittautuivat luotettaviksi keliakiaan sopivien ohutsuolen limakalvon muutosten ennustajiksi. Lisäksi vasta-aine positiivisilla henkilöillä todettiin poikkeuksetta keliakiaan sopiva perimä, mikä osaltaan lisää vasta-aine testien luotettavuutta keliakian seulonnassa.

Kudostyyppi ei näytä olevan merkittävä tekijä keliakian kliinisen taudinkuvan määräytymisessä. Oireettomat ja oireiset keliaakikot eivät poikkea toisistaan tunnettujen perintötekijäiden suhteen, vaan taudinkuvaan vaikuttavat todennäköisesti muut, toistaiseksi tuntemattomat tekijät tai mahdollisesti myös ympäristötekijät.

Oireettomien ja oireisten keliaakikkojen luuntiheymittaukset osoittivat, että taudin toteamisvaiheessa luuntiheys on alentunut molemmilla ryhmillä verrattuna terveisiin verrokkeihin. Gluteeniton dieetti paransi sekä oireettomien että oireisten keliakia potilaiden luuntiheyttä merkittävästi jo vuoden kuluessa hoidon aloittamisesta, mutta tämän tutkimuksen perusteella ei voida sanoa väheneekö luuntiheyden paranemisen myötä myös murtumien vaara merkittävästi.

Myös keliaakikkojen elämänlaatu näyttää paranevan gluteenittoman dieetin myötä sekä oireisilla, että yllättäen myös oireettomilla keliaakikoilla. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin elämänlaatua kuitenkin vain vuoden ajan taudin toteamisen jälkeen, joten on epäselvää, jatkuvatko gluteenittoman dieetin aiheuttamat suotuisat vaikutukset myös pidemmällä aikavälillä.

Oireettoman keliakian yleisyys puoltaisi jopa väestötason seulontatutkimuksia, koska hoitamattomaan oireettomaan keliakiaan näyttää liittyvän samanlaisia riskejä kuin hoitamattomaan oireiseenkin keliakiaan. Toisaalta oireettoman taudin toteaminen seulonnalla on epäeettistä, ellei hoidolla voida osoittaa olevan selviä positiivisia vaikutuksia henkilön terveyden kannalta. Tämä tutkimus antaa viitteitä siitä, että gluteeniton dieetti on hyödyllinen myös oireettomassa keliakiassa, eikä dieetin noudattaminen näytä heikentävän oireettomienkaan potilaiden elämänlaatua. Gluteenittoman dieetin aiheuttamia hyötyjä ei kuitenkaan ole vielä riittävän selvästi osoitettu, jotta väestötason seulontaa keliakian suhteen voitaisiin pitää suositeltavana. Sen sijaan keliakian riskiryhmien tunnistaminen ja taudin aktiivinen seulonta heidän keskuudessaan on suositeltavaa taudin myöhäisvaikutusten estämiseksi.

Silent coeliac disease can be definied as a disorder in which an individual has the typical coeliac disease-specific small-bowel mucosal lesion but clinical symptoms are lacking. The background to the varying clinical pictures of the disease is unknown. Silent coeliac disease remains undiagnosed without active serological screening. The benefits of gluten-free diet treatment in silent coeliac disease have as yet been little investigated.

In this study the prevalence of coeliac disease was studied among unselected an population of 3654 schoolchildren and 466 first-degree relatives of coeliac disease patients. The screening methods used were endomysial antibodies as measured by indirect immunofluorescense, and tissue transglutaminase antibodies measured with commercial kits based on the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method. Coeliac disease diagnoses were confirmed by small-bowel biopsies whenever the consent of the patient could be obtained. Human leucocyte antigen (HLA)-DQ2 and -DQ8 were determined in all schoolchildren and all newly diagnosed coeliac disease patients among first-degree relatives of coeliac disease patients, and in a group of previously diagnosed coeliac disease patients. The antibody results were correlated to each other and to coeliac disease related HLA haplotypes. In order to establish the possible role of HLA DR-DQ haplotypes in discriminating between the clinically silent and symptomatic forms of coeliac disease, HLA DR-DQ distribution was evaluated between 28 siblings with different forms of the disease. DQB1 typing was based on polymerase chain reaction with allele-specific primers identifying the major DQ allele groups (DQ2-DQ9) and was carried out with a Dynal DQ "low resolution" SSP kit. The benefit of gluten-free diet treatment in silent coeliac disease was assessed by measuring the bone mineral density of the spine and femoral neck of 19 silent coeliac disease patients at time of diagnosis and after one year on a diet. Thirty symptomatic patients served as controls and the baseline bone mineral density data were expressed as t-scores with reference to sex-matched young normal data. Bone mineral density was measured by dual-energy X-ray absorptiometry. Further, changes in the quality of life in 19 silent coeliac disease patients and 21 symptomatic patients were evaluated on a gluten-free diet. Two self- administered questionnaires were used: psychological general well-being (PGWB), and gastrointestinal rating scale (GSRS). Among an unselected sample of schoolchildren 10 coeliac disease cases were diagnosed because of clinical symptoms and 27 biopsy-proven new cases were diagnosed on the basis of serological screening, giving a biopsy-proven prevalence of 1:99. There were altogether 55 individuals in this material fulfilling the criteria for genetic gluten intolerance (autoantibody positivity and coeliac disease associated HLA haplotype), giving a prevalence figure as high as 1:67. One third of the cases were symptomless. Among 466 first-degree relatives of multiple case families, despite a high index of suspicion of the disease, there were still altogether 44 endomysial antibody-positive individuals. All of them carried the coeliac disease associated HLA haplotypes. Twenty-eight out of 31 biopsied subjects showed small-bowel mucosal lesion typical of coeliac disease. The endomysial and tissue transglutaminase antibody results correlated well with each other and with high-risk HLA haplotypes aasociated with coeliac disease. The most potent risk factor for coeliac disease was HLA DR3-DQ2 (Odds ratio 26.45). There were no statistically significant differences in HLA DR-DQ distributions between the sibs with silent coeliac disease and those with the symptomatic form. No difference in the number of homozygous individuals could be shown between the two groups, and in 50% of 28 sib pairs the siblings shared both DR-DQ alleles identical by state. At the time of diagnosis the median t-scores of silent coeliac disease patients were decreased in both spine (-1.9, 95% CI -2.4 to -1.4) and femoral neck -0.9 (95% CI -1.5 to -0.7) revealing that the bone mineral density of these patients was decreased. After one year on a gluten-free diet the spinal bone mineral density was significantly increased in eight and the femoral neck bone mineral density in ten of 19 silent coeliac disease patients. At diagnosis the quality of life scores of silent coeliac disease patients did not diverse from those of non-coeliac controls but in symptomatic patients quality of life of was significantly impaired (p In conclusion, it is obvious that silent coeliac disease is common in the Finnish population: in about one third of screen-detected coeliac disease patients clinical symptoms are lacking. The true prevalence of coeliac disease or genetic gluten intolerance is thus even higher than previously believed. The genetic or environmental factors affecting the clinical picture of the disease remain to be identified. In the case of bone mineral density, however, gluten-free diet treatment would appear to be beneficial for both symptomatic and silent coeliac disease patients and any potential worsening of the quality of life during the diet constitutes no obstacle to the treatment. Many questions remain to be solved before any decision can be made as to whether silent coeliac disease should be commonly screened in the population. The benefits of gluten-free diet treatment should be thoroughly evaluated in the context of all the complications known to be associated with coeliac disease, and cost-benefit calculations should be made before population-based screening can be proposed or rejected. Meanwhile, screening for coeliac disease among risk groups is to be recommended: provided the disease is borne in mind it is easy to find.