Preclinical Evaluation of New Drug-Eluting Biodegradable Poly-D/L-lactic Acid Vascular Stent

Abstract

Verisuonisairaudet tulevat yleistymään huomattavasti tulevaisuudessa, jolloin myös operatiivista hoitoa tarvitsevien potilaiden määrä tulee kasvamaan. Yleisesti käytettyjä menetelmiä verisuonisairauksien hoidossa ovat suonensisäiset hoidot, joista pallolaajennus sekä metalliset tukiverkot eli stentit ovat yleisimpiä. Uusimpia keksintöjä ovat lääkettä luovuttavat stentit, joiden on osoitettu vähentävän merkittävästi suonen uudelleen ahtautumista onnistuneen hoidon jälkeen. Metallisten stenttien käyttöön liittyy ongelmia, joiden vuoksi biohajoavia stenttejä on alettu tutkimaan yhtenä uutena vaihtoehtona. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida prekliinisesti uuden lääkettä luovuttavan biohajoavan polylaktidista valmistetun verisuonistentin bioyhteensopivuutta, turvallisuutta sekä tehokkuutta.

Bioyhteensopivuus sekä turvallisuus arvioitiin standardoitujen menetelmien mukaisesti. Polylaktidiverisuonistentti aiheutti enemmän tulehdusreaktiota kuin metallinen verrokki stentti, mutta tulehdusreaktio oli vain heikko/kohtalainen ja sitä voitiin hillitä tulehdusta ehkäisivällä lääkeaineilla, kuten deksametasonilla. Tutkimuksen löydökset ovat linjassa aikaisempien julkaistujen tulosten kanssa. Tulokset osoittivat, että polylaktidiverisuonistenttiä voidaan käyttää turvallisesti joko ilman lääkeainetta tai lääkeainetta luovuttavana stenttinä.

Lääkeaineen vapautumista stentistä tutkittiin laboratorio-olosuhteissa. Tutkimuksessa havaittiin, että vapautumisprofiilit eri lääkeaineilla olivat samastakin materiaalista erilaiset, lääkeaineiden ominaisuuksista riippuen. Tutkimuksessa osoitettiin, että stentin polymeeripinnoitevalinnalla voitiin vaikuttaa vapautumisprofiiliin halutulla tavalla. Vapautumisprofiilit noudattivat ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa, mikä on yleisesti katsottu parhaimmaksi lääkettä luovuttavissa stenteissä.

Lääkettä luovuttavien polylaktidiverisuonistenttien toimivuutta ja tehokkuutta arvioitiin koe-eläinmallilla. Erityisesti deksametasonia luovuttavat stentit osoittivat verisuonen sisäkerroksen liikakasvun huomattavaa vähenemistä sekä alhaisempaa tulehdusreaktiota stentin säikeiden ympärillä. Mekaaniset ominaisuuden eivät kuitenkaan olleet vielä yhtä hyviä kuin metallisilla verrokki stenteillä.

Tutkimus osoitti, että polylaktidipohjaista biohajovaa verisuonistenttiä voidaan hyödyntää lääkeainetta vapauttavana tukiverkkona eli stenttinä. Tutkimuksen positiiviset tulokset tulee vielä varmentaa laajemmin tulevaisuudessa.

Endovascular treatment methods for vascular diseases are today commonly used. Percutaneous transluminal angioplasty and stenting are the most used techniques. The latest innovation is drug-eluting stents, which have shown to reduce restenosis significantly after successful revascularization. However, metallic stents have their disadvantages and biodegradable stents could be one solution. The aim of this study was to evaluate new drug-eluting biodegradable poly-D/L-lactic acic vascular stent biocompatibility, safety and efficacy preclinically.

Poly-D/L-lactic acic vascular stents were designed and manufactured by the Institute of Biomaterials, Tampere University of Technology, Finland. When testing new medical devices, it is fundamental that the methods are standardized and results are reliable. We used relative standard error calculation to achieve reliable results. In our knowledge this was the first time when this kind of standardised methodology was used in experimental trials with intravascular stents.

Biocompatibility and safety were evaluated in vivo with standardized method. The new biodegradable poly-L-lactic acid stents causes more inflammation compared to metal stents, but the inflammatory reaction is mild to moderate and it can be decreased by anti-inflammatory drugs like dexamethasone. These findings are in line with previously reported results. Results show that poly-L-lactic acid stent platforms can be used safely with or without specific drugs.

Different drugs have different release profiles from the same matrix materials, because of their different properties. We were able to demonstrate that it is possible to achieve sustained release with all selected drugs from the coatings of the novel biodegradable poly-L-lactic acid stents by selecting suitable polymer coating for each different drug. The drug release profile followed first order kinetics, which has been accepted widely as most favourable.

Testing efficacy in vivo the new drug-eluting biodegradable poly-L-lactic acid stents, especially dexamethasone-eluting stent, showed marked inhibition of neointimal hyperplasia and decreased inflammation. The mechanical properties were not as good as the control stainless steel stents. These findings need to be confirmed with larger trial in the future.