Reproductive health of patients with epilepsy: birthrate and malformations in offspring

Abstract

Tässä tutkimuksessa verrattiin syntyvyyttä ja epämuodostumien esiintyvyyttä syntyneillä lapsilla epilepsiapotilasryhmässä ja epilepsian suhteen terveessä vertailuryhmässä. Lisäksi tutkimuksessa arvioitiin epilepsialääkkeiden käytön vaikutusta syntyvyyteen ja syntyneiden lasten epämuodostumien esiintymiseen.

Tutkimuksen perusteella epilepsiapotilailla on alentunut syntyvyys, erityisesti miehillä. Tutkimuksessa mukana olleita epilepsialääkkeitä käyttävien ja lääkitsemättömien potilaiden välillä ei näyttäisi olevan selvää eroa syntyvyydessä. Kaikissa eri epilepsialääkkeitä raskauden aikana käyttäneissä potilasryhmissä ei havaittu kohonnutta riskiä jälkeläisten epämuodostumiin. Epämuodostumariskiä tulisi arvioida suhteessa eri hoitovaihtoehtoihin, niiden tehokkuuteen ja teratogeenisyyteen. Erityisesti uudempien epilepsialääkkeiden raskaudenaikaisen käytön vaikutuksista sikiöön tarvitaan lisätietoa.

Tutkimuksessa todettiin epilepsiapotilailla muuta väestöä alempi syntyvyys, erityisesti miehillä. Syntyvyys oli alentunut kaikissa tutkimuksessa mukana olleissa epilepsialääkeryhmissä (karbamatsepiini, okskarbatsepiini ja valproaatti) suhteessa epilepsiaa sairastamattomiin vertailuhenkilöihin. Okskarbatsepiiniä käyttäneillä miehillä havaittiin alentunut syntyvyys suhteessa lääkitsemättömiin epilepsiaa sairastaviin miehiin. Naisilla vastaavaa eroa lääkittyjen ja lääkitsemättömien potilaiden kesken ei havaittu missään lääkeryhmässä.

Epilepsiaa sairastaville naisille syntyneillä lapsilla havaittiin kaksinkertainen riski merkittäviin epämuodostumiin suhteessa epilepsiaa sairastamattomille naisille syntyneisiin lapsiin. Tutkimuksessa havaittiin kohonnut riski selkärankahalkioon, sukuelinten synnynnäisiin epämuodostumiin, muun verenkiertoelimistön synnynnäisiin epämuodostumiin, muihin synnynnäisiin epämuodostumiin ja muihin raajojen synnynnäisiin epämuodostumiin.

Raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana epilepsialääkkeitä käyttäneille naisille syntyi enemmän epämuodostuneita lapsia suhteessa epilepsiaa sairastaviin lääkitsemättömiin äiteihin. Yksittäisistä lääkeaineista vain valproaatille raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana altistuneiden lasten riski epämuodostumiin oli selvästi koholla. Yhdistelmälääkitystä käyttäneiden naisten lapsilla havaittiin kohonnut riski epämuodostumiin. Kun valproaatille altistuneet jätettiin ryhmän ulkopuolelle, myös yhdistelmälääkityksen vaikutus katosi. Epilepsialääkkeitä raskauden ensimmäisen kolmanneksen aikana käyttäneiden naisten epämuodostuneina syntyneistä lapsista yli puolet oli altistunut valproaatille. Tutkimuksessa havaittiin myös selvä annos-vaste suhde valproaatin käytön ja epämuodostumariskin välillä.

Tutkimus perustui pääosin rekisteriaineistoon. Tutkittava potilasryhmä poimittiin Kansaneläkelaitoksen tietokannasta ja se koostui kaikista 1985-1994 välisenä aikana ensimmäistä kertaa epilepsian vuoksi erityiskorvattavuuden saaneista henkilöistä. Näille henkilöille poimittiin väestöpohjainen iän suhteen ryhmäkaltaistettu vertailuryhmä epilepsiaa sairastamattomia henkilöitä Väestörekisteristä. Syntyneiden lasten tiedot saatiin väestörekisteristä vuosilta 1990-2001. Yksityiskohtaisemmat, syntyneitä lapsia ja epämuodostumia koskevat tiedot poimittiin STAKESin ylläpitämistä syntyneiden lasten rekisteristä ja epämuodostumarekisteristä. Epilepsialääkeostoja koskevat tiedot poimittiin KELAn tietokannasta. Lisäksi yhdessä osatutkimuksessa käytettiin synnyttäneiden äitien sairauskertomustietoja.

Epilepsia on yksi yleisimmistä kroonisista neurologisista sairauksista. Suomen väestöstä noin 1% sairastaa epilepsiaa ja 0.7% käyttää pysyvästi epilepsialääkkeitä. Epilepsian ja siihen liittyvä lääkitys vaikuttaa hormonitoimintaan ja toisaalta hormonitoiminnan muutokset voivat vaikuttaa epilepsiakohtauksien esiintyvyyteen. Epilepsiapotilailla esiintyy muuta väestöä enemmän erilaisia hormonaalisia häiriöitä, jotka voivat vaikuttaa hedelmällisyyteen. Epilepsiaa sairastavan naisen raskaus vaatii erityisseurantaa. Raskaudenaikaiseen epilepsialääkkeiden käyttöön tiedetään liittyvän epäsuotuisia sikiövaikutuksia. Eri epilepsialääkkeisiin liittyvien epämuodostumariskien suuruutta ei kuitenkaan tarkkaan tunneta. Raskaudenaikaisen epilepsialääkkeiden käyttöön liittyvän kohonneen epämuodostumariskin vuoksi epilepsialääkitys pyritään minimoimaan raskauden ajaksi. Toisaalta raskaudenaikaiset epilepsiakohtaukset ovat riski sekä äidille että sikiölle. Tämän johdosta epilepsialääkitystä ei aina voida lopettaa kokonaan raskauden ajaksi.

The purpose of this study was to evaluate birthrate and the risk for congenital malformations in the offspring of a population-based cohort of epilepsy patients in relation to a reference cohort of persons without epilepsy. The purpose was moreover to estimate the effect of antiepileptic drug (AED) use on these study outcomes.

This study was mainly based on information from registers. Information on all patients with epilepsy who were approved as eligible for full reimbursement for the purchases of AEDs by the Social Insurance Institution (SII) of Finland for the first time 1985­1994 was obtained from the SII database. A population-based reference cohort of persons without epilepsy was identified from the Population Register Centre of Finland with frequency-matching by age. Information on the dates of birth of liveborn children was also obtained from the Population Register Centre. More detailed information on liveborn and stillborn children and congenital malformations was obtained from the Medical Birth Register (MBR) and the Finnish Register of Congenital Malformations (RCM), both maintained by the National Research and Development Centre for Welfare and Health (STAKES). Information on antiepileptic drug purchases was obtained from the SII database. In addition, information on AED use during pregnancy and on diagnoses of children was abstracted from the medical records of 45 hospitals on mothers with epilepsy (IV).

The birthrate was lower among patients with epilepsy than in the reference cohort without epilepsy, especially in men and both genders aged 20 years or more. When the birthrate was compared between patients on AED and patients not using AED, the birthrate was decreased only in men on OXC. In women, no similar decrease was observed in any AED group in relation to the patients not using AED. Birthrate was used as a measure of fertility in this study. We did not have information on intention to conceive or contraceptive use. More information on the effects of AED use on the reproductive system is needed, especially regarding the effects of the newer AEDs.

The risk for congenital malformations was two-fold in the offspring of women with epilepsy (overall prevalence 54/1,000 births) in relation to the offspring of the reference cohort without epilepsy (overall prevalence 28/1,000 births). The risk for spina bifida (OR = 11.3; 95% CI = 2.34­108) and congenital anomalies of the genital organs (OR = 8.38; 95% CI = 2.15­47.4) was substantially higher in the offspring of women with epilepsy than in the offspring of women without epilepsy, likewise the risk for other congenital anomalies of the circulatory system (OR = 4.19; 95% CI = 1.38­14.0), other congenital anomalies (OR = 3.20; 95% CI = 1.35­7.80), and other congenital anomalies of limbs (OR = 2.66; 95% CI = 1.29­5.51).

More children with malformations were born to women using AED during the 1st trimester of pregnancy than to women with epilepsy not using AED (65/1,411; 4.6% vs 26/939; 2.8%). Overall, the risk of congenital malformations was not significantly elevated in the offspring of women on monotherapy in comparison with untreated women with epilepsy (OR = 1.55; 95% CI = 0.94­2.60) when all AEDs used as monotherapy were pooled together, but the risk was elevated for the offspring exposed to valproate as monotherapy (OR = 4.18; 95% CI = 2.31­7.57). The offspring of women on polytherapy had clearly increased risk for congenital malformations (OR = 2.73; 95% CI = 1.26­5.64). The effect of polytherapy use disappeared when the use of VPA was excluded from the polytherapy group. More than half of the malformed children born to mothers on AED were exposed to VPA. In addition, a clear dose-dependent relationship was found between the use of valproate and the risk for congenital malformation in the offspring (p for trend