Gene Polymorphisms Affecting the Production of C-reactive Protein
Eklund, Carita (2007)
Eklund, Carita
Tampere University Press
2007
Mikrobiologia ja Immunologia - Mikrobiology and Immunology
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2007-10-26
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:978-951-44-7046-2
https://urn.fi/urn:isbn:978-951-44-7046-2
Tiivistelmä
C-reaktiivinen proteiini (CRP) on yleisimmin verestä mitattu tulehduksen merkkiaine, jonka avulla voidaan arvioida elimistön tulehdusreaktion voimakkuutta. Sen pitoisuus veressä voi kasvaa tulehduksen tai infektion seurauksena jopa tuhatkertaisesti, ja se kuuluu maksan tuottamiin akuutin vaiheen proteiineihin. CRP toimii elimistön puolustuksen etulinjassa infektioita ja tulehduksia vastaan. Sillä on kyky sitoa mm. bakteerien pintarakenteita ja auttaa elimistön puolustussoluja eliminoimaan bakteereita verestä. Sen lisäksi CRP kykenee sitomaan esimerkiksi kudosvauriossa vahingoittuneita omien solujen komponentteja/solurakenteita ja poistamaan niitä elimistöstä yhdessä muiden puolustussolujen kanssa. Elimistössä maksa tuottaa pääosan verenkierron CRP:sta, vasteena aktivoituneiden puolustussolujen tuottamille sytokiineille, mm. interleukiineille (IL).
Viime vuosina mielenkiinto on kohdistunut enenevässä määrin tulehdusreaktioon, jossa CRP-pitoisuus jää alle yleisesti käytetyn tulehduksen raja-arvon (10 mg/l) - puhutaan matalatasoisesta tulehduksesta. Matalatasoisen CRP:n mittaus vaatii herkistetyn mittausmenetelmän, jolla voidaan mitata alle 1 mg/l pitoisuuksia. Matalatasoinen tulehdus on todettu usean sairauden ennustavaksi tekijäksi, mm. sepelvaltimotautiin, aikuistyypin diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään liittyy usein kohonnut, mutta raja-arvon alle jäävä CRP-pitoisuus. Vielä kuitenkin kiistellään siitä, onko CRP varsinainen vaaratekijä näille sairauksille eli vaikuttaako se itsenäisesti sairauksien kehittymiseen, vai onko se vain seuraus kehittyvästä sairaudesta eli toimii epäspesifisenä tulehduksen merkkiaineena. Kaksos- ja perhetutkimuksin on osoitettu CRP-pitoisuuden olevan noin 35-50 % periytyvä. Näin ollen niiden geenien variaatiot, joilla on osuus CRP-pitoisuuden määrittymisessä, voivat myös olla vaaratekijöitä sairauden kehittymiselle. Geeneissä esiintyy luonnollista yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfismia, joka voi vaikuttaa syntyvän proteiinin pitoisuuteen veressä.
Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin CRP:n perinnöllisen vaihtelun yhteyttä CRP-pitoisuuteen, varhaisen sepelvaltimotaudin suonimuutoksiin ja sepsiskuolleisuuteen eri aineistoissa. CRP geenin ja sen ilmentymiseen vaikuttavien geenien, IL1:n ja IL6:n variaatiokohtien yhteys näihin tekijöihin analysoitiin.
Tutkimuksessa havaittiin, että useat CRP ja tietyt IL1 ja IL6 geenien variaatiokohdat olivat yhteydessä CRP-pitoisuuteen. Sepsiskuolleisuuden ja tietyn CRP variaatiokohdan välillä löytyi yhteys, riskigenotyypin omaavilla henkilöillä oli 9,6-kertainen riski kuolla pneumokokin aiheuttamaan sepsikseen. Toisen CRP variaatiokohdan ja kaulavaltimon joustavuuden välillä havaittiin yhteys sepelvaltimotaudin riskitekijöitä kartoittavassa tutkimuksessa.
Tutkimus vahvisti käsitystä siitä, että CRP:n perinnöllinen monimuotoisuus vaikuttaa veren CRP-pitoisuuteen. Tutkimus antoi myös viitteitä siitä, että CRP geenin monimuotoisuudella saattaa olla merkitystä sepsiskuolleisuudessa ja sepelvaltimotaudin varhaisissa suonimuutoksissa. On kuitenkin huomattava, että assosiaatiotutkimusten tulokset tulisi varmentaa toisissa aineistoissa tai seurantatutkimuksissa.
Viime vuosina mielenkiinto on kohdistunut enenevässä määrin tulehdusreaktioon, jossa CRP-pitoisuus jää alle yleisesti käytetyn tulehduksen raja-arvon (10 mg/l) - puhutaan matalatasoisesta tulehduksesta. Matalatasoisen CRP:n mittaus vaatii herkistetyn mittausmenetelmän, jolla voidaan mitata alle 1 mg/l pitoisuuksia. Matalatasoinen tulehdus on todettu usean sairauden ennustavaksi tekijäksi, mm. sepelvaltimotautiin, aikuistyypin diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään liittyy usein kohonnut, mutta raja-arvon alle jäävä CRP-pitoisuus. Vielä kuitenkin kiistellään siitä, onko CRP varsinainen vaaratekijä näille sairauksille eli vaikuttaako se itsenäisesti sairauksien kehittymiseen, vai onko se vain seuraus kehittyvästä sairaudesta eli toimii epäspesifisenä tulehduksen merkkiaineena. Kaksos- ja perhetutkimuksin on osoitettu CRP-pitoisuuden olevan noin 35-50 % periytyvä. Näin ollen niiden geenien variaatiot, joilla on osuus CRP-pitoisuuden määrittymisessä, voivat myös olla vaaratekijöitä sairauden kehittymiselle. Geeneissä esiintyy luonnollista yksilöiden välistä vaihtelua, polymorfismia, joka voi vaikuttaa syntyvän proteiinin pitoisuuteen veressä.
Väitöskirjatyössä selvitettiin ehdokasgeeni- ja assosiaatiotutkimuksen keinoin CRP:n perinnöllisen vaihtelun yhteyttä CRP-pitoisuuteen, varhaisen sepelvaltimotaudin suonimuutoksiin ja sepsiskuolleisuuteen eri aineistoissa. CRP geenin ja sen ilmentymiseen vaikuttavien geenien, IL1:n ja IL6:n variaatiokohtien yhteys näihin tekijöihin analysoitiin.
Tutkimuksessa havaittiin, että useat CRP ja tietyt IL1 ja IL6 geenien variaatiokohdat olivat yhteydessä CRP-pitoisuuteen. Sepsiskuolleisuuden ja tietyn CRP variaatiokohdan välillä löytyi yhteys, riskigenotyypin omaavilla henkilöillä oli 9,6-kertainen riski kuolla pneumokokin aiheuttamaan sepsikseen. Toisen CRP variaatiokohdan ja kaulavaltimon joustavuuden välillä havaittiin yhteys sepelvaltimotaudin riskitekijöitä kartoittavassa tutkimuksessa.
Tutkimus vahvisti käsitystä siitä, että CRP:n perinnöllinen monimuotoisuus vaikuttaa veren CRP-pitoisuuteen. Tutkimus antoi myös viitteitä siitä, että CRP geenin monimuotoisuudella saattaa olla merkitystä sepsiskuolleisuudessa ja sepelvaltimotaudin varhaisissa suonimuutoksissa. On kuitenkin huomattava, että assosiaatiotutkimusten tulokset tulisi varmentaa toisissa aineistoissa tai seurantatutkimuksissa.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4748]