Heterogeneity in Genetic Susceptibility to Prostate Cancer

Abstract

Eturauhassyöpä on geneettisesti hyvin heterogeeninen sairaus

Eturauhassyöpä on nykyisin miesten yleisin syöpä. Se on myös toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy keuhkosyövän jälkeen. Taudin syyt ja riskitekijät tunnetaan kuitenkin huonosti. Kaksosten syöpäriskitutkimus osoittaa, että perimä saattaa selittää eturauhassyövän synnystä suuremman osan (42 %) kuin minkään muun yleisen syövän etiologiasta. FM Eija Seppälän työn kokonaistavoitteena oli tunnistaa eturauhassyövän riskitekijöitä, ja lisätä tietoamme syövän synnystä ja kehityksestä. Tavoitteena oli myös tuoda esiin uutta tietoa, joka tulevaisuudessa voi ehkä mahdollistaa nykyistä paremman syövän diagnostiikan, hoidon ja ehkäisyn; esim. auttamalla seulomaan riskihenkilöt ajoissa seurannan pariin.

Geenejä, joissa olisi eturauhassyövälle voimakkaasti altistavia mutaatioita on pyritty paikantamaan kytkentäanalyysillä. Eturauhassyöpään kytkeytyviltä kromosomialueilta on tunnistettu toistaiseksi vain ELAC2-, RNASEL- ja MSR1-geenit. RNASEL- ja ELAC2-geenien merkitys eturauhassyövän synnyssä on jatkotutkimuksissa osoittautunut luultua vähäisemmäksi; myöskään Suomessa ne eivät selitä eturauhassyövän kasautumista perheisiin.

Miessukupuolihormonit eli androgeenit säätelevät eturauhassolujen kasvua, erilaistumista ja solukuolemaa. Solujen hormonaalista ympäristöä muuttavat geneettiset tekijät voivat lisätä eturauhassolujen mahdollisuutta muuttua syöpäsoluiksi. Useiden androgeenien toimintaan liittyvien geenivariaatioiden onkin osoitettu assosioituvan eturauhassyöpään. Hormonimetabolian geenien lisäksi on nykyvuosina tutkittu muitakin eturauhassyövän ehdokasgeenejä. Tällaiset geenit koodaavat proteiineja, jotka osallistuvat mm. DNA:n korjaukseen, solusyklin säätelyyn, tulehdusreaktioihin, verisuonten muodostumiseen ja lääkeaineiden metaboliaan. Tässä työssä tutkittiin MSR1-, CHEK2-, KLF6- ja androgeenien tuotantoon ja metaboliaan liittyvien geenien roolia eturauhassyövässä.

MSR1-geenin kolmea variaatiota tutkittiin tarkemmin sekä suomalaisissa eturauhassyöpäperheissä että valikoimattomassa potilasaineistossa. Tutkimustulokset viittaavat siihen, että MSR1-geenin mutaatiot eivät ole voimakkaasti syövälle altistavia geenimuutoksia. Havaittiin kuitenkin, että Arg293X-mutaatio voi vaikuttaa sairauden kulkuun alentamalla sairastumisikää. Löydös on merkittävä, sillä geneettiseltä alttiudeltaan näin heterogeenisen taudin kohdalla kliiniseen taudinkuvaan vaikuttavien tekijöiden kartoitus korostuu.

Kymmenen androgeenien tuotantoon ja metaboliaan liittyvää geeniä analysoitiin suuresta suomalaisesta näytejoukosta. Saadut tulokset viittaavat siihen, että ainakin CYP19A1- ja CYP17A1-geenien variaatiot voivat liittyä eturauhassyövän kehitykseen ja etenemiseen. Kyseiset geenit koodaavat keskeisiä androgeeni- ja myös estrogeenimetabolian entsyymejä, joten havainto on mielenkiintoinen, sillä se voi tulevaisuudessa edesauttaa ymmärtämään eturauhassyövän synnyn hormonaalista säätelyä.

CHEK2-geenin variaatioiden on aikaisemmin osoitettu altistavan Li-Fraumeni syndroomalle ja rintasyövälle. Tässä tutkimuksessa havaittiin, että tietyt CHEK2-variaatiot esiintyivät merkitsevästi useammin perinnöllistä eturauhassyöpää sairastavilla potilailla kuin kontrolleilla ehdottaen, että ne olisivat periytyvän eturauhassyövän riskialleeleja. Lisäksi tehtiin mielenkiintoinen havainto, että 1100delC-mutaatiota kantavissa perheissä esiintyi vain vähän syöpätapauksia, joten todennäköisimmin tähän mutaatioon liittyy alhainen penetraatio.

Normaalia KLF6-geeniä pidetään ns. syövänestäjägeeninä, joka säätelee solun kasvua, jakaantumista ja erilaistumista. KLF6-geenissä sijaitseva variaatio synnyttää proteiinimuodon, joka toimii päinvastoin kuin normaali KLF6-proteiini kiihdyttäen solukasvua. Päinvastoin kuin aikaisemmin on julkaistu, tässä työssä ei havaittu minkäänlaista yhteyttä KLF6-geenivariantin ja eturauhassyövän välillä.

Tutkimustulokset tukevat nykykäsitystä siitä, että eturauhassyöpä on geneettisesti hyvin monimuotoinen sairaus. Näihin päiviin asti on arveltu, että eturauhassyövälle altistava geneettinen riski johtuu siitä, että mies on perinyt harvinaisen, mutta voimakkaasti altistavan geenimutaation. Viimeaikaiset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että ainakin osa perheisiin kasaantuneista eturauhassyöpätapauksista selittyy todennäköisesti useiden geenien variaatioiden yhteisvaikutuksella. Näissä tapauksissa yhden mutaation aiheuttama tautiriski on pienempi, ja vasta useiden, kenties kymmenien variaatioiden yhteisvaikutus viimekädessä johtaa syövän syntyyn.

The Finnish Cancer Registry estimates that there will be about 5485 new cases of prostate cancer in Finland in 2006. Over 800 men will die of the disease. Even though most men die with prostate cancer rather than from it, yet physicians are unable to determine which men are at greatest risk of developing clinically apparent prostate cancer. Older age, African ancestry and a positive family history of prostate cancer have long been recognized as important risk factors, yet we are only at the early stage of unravelling the complex genetic and environmental influences on this disease.

The characterization of genetic alterations which are in the germline and predispose to prostate cancer will enable the identification of individuals at elevated risk, and may provide an insight into the pathogenesis of the disease. Several putative loci identified by genetic linkage have been reported to exist on chromosomes 1 (HPC1, PCAP, and CAPB), X (HPCX), 17 (HPC2), 20 (HPC20) and 8, with genes RNASEL (HPC1), ELAC2 (HPC2) and MSR1 (8p22-23) tentatively defined. In this dissertation, to further evaluate the role of MSR1 in prostate cancer susceptibility in Finland, sequence variants of MSR1 were studied in familial and unselected prostate cancer patients. In addition to family-based approaches to identify the rare high penetrant susceptibility genes, studies of common polymorphisms of genes related to the metabolism and biosynthesis of androgens and other steroids have suggested that variation in these genes may affect an individual s risk for prostate cancer. Here the findings of a large association study that included ten androgen pathway genes and over 1800 samples are reported. In addition to genes encoding products that play a role in androgen stimulation of the prostate, the role of CHEK2 and KLF6, putative tumor suppressor genes in prostate cancer were studied. The CHEK2 gene, recently identified as a breast cancer susceptibility gene, could also be a candidate gene for prostate cancer susceptibility. KLF6 IVS1 ­27 G>A variant was reported to enhance alternative splicing of the KLF6 tumor suppressor gene and to be associated with increased prostate cancer risk. An attempt was made to confirm these findings in Finnish population.