Ethanol withdrawal symptoms and ethanol-induced neuropathology- effects of dexmedetomidine treatment and aging

Abstract

Pitkäkestoisen runsaan alkoholinkäytön on osoitettu aiheuttavan degeneratiivisia muutoksia useilla aivoalueilla mukaanlukien isoaivokuorella, hippokampuksessa, pikkuaivoissa ja aivorungossa, sekä myös ääreishermostossa. Alkoholin aiheuttamat hermostovauriot ovat monitekijäisiä, ja muutoksia monessa eri hermoston välittäjäainejärjestelmässä on todettu. Noradrenergisen hermoston yliaktiivisuutta pitkäkestoisen alkoholialtistuksen aikana on todettu sekä keskus- että ääreishermostossa. Aiemmissa tutkimuksissa pitkittyneen noradrenergisen yliaktiivisuuden on todettu liittyvän perifeerisen sympaattisen hermoston degeneratiivisiin muutoksiin. Ikääntymisen on oletettu altistavan alkoholin aiheuttamille hermostovaurioille keskushermostossa.

Alkoholivieroitusvaihe on seurausta runsaan pitkäkestoisen alkoholinkäytön vähentämisestä tai lopettamisesta. Alkoholistit yleensä käyvät läpi toistuvia vieroitusvaiheita. Jopa yhden vieroitusvaiheen on todettu aiheuttavan hermostovaurioita, ja toistuvan alkoholialtistuksen, johon liittyy toistuvia vieroitusvaiheita, on todettu olevan haitallisempaa hermosoluille kuin jatkuvan altistuksen. Noradrenergisen hermoston yliaktiivisuuden on osoitettu olevan keskeinen mekanismi myös alkoholivieroitusoireiden synnyssä. Vieroitusvaiheessa noradrenerginen yliaktiivisuus on ainakin osittain seurausta alfa2-adrenergisten reseptorien vähentyneestä herkkyydestä. Ikääntymisen on todettu lisäävän alkoholivieroitusoireiden voimakkuutta.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää dexmedetomidiinin, selektiivisen ja tehokkaan alfa2-adrenergisten reseptorien myötävaikuttajan vaikutusta alkoholin aiheuttamaan vieroitusoireyhtymään. Dexmedetomidiinin tehoa verrattiin kliinisesti vieroitusvaiheen hoidossa käytettävien lääkeaineiden, diatsepaamin ja propranololin, tehoon. Dexmedetomidiinin mahdollista hermosoluvaurioilta suojaavaa vaikutusta tutkittiin sympaattisen ääreishermoston osalta rotan ylemmässä kaulagangliossa 12 vrk:n alkoholialtistuksen aikana, sekä keskushermoston osalta rotan locus coeruleus-tumakkeessa 5 viikkoa kestäneen intermittoivan alkoholialtistuksen aikana. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia myös ikääntymisen vaikutusta alkoholivieroitusoireiden voimakkuuteen sekä hermosoluvaurioiden syntyyn rotan locus coeruleus-tumakkeessa viisiviikkoisen intermittoivan altistuksen aikana.

Dexmedetomidiini merkitsevästi lievitti vieroitusoireiden voimakkuutta rotalla mitattuna kolmen spesifisimmän oireen summana (jäykkyys, vapina, ärtyvyys). Dexmedetomidiinin teho vieroitusvaiheen hoidossa osoittautui diatsepaamin tehon veroiseksi. Viiden viikon intermittoivan alkoholialtistuksen aikana dexmedetomidiinin teho säilyi muuttumattomana tai jopa parani toistuvien vieroitusvaiheiden aikana. Dexmedetomidiinilla osoittautui olevan hermosoluvaurioilta suojaavaa vaikutusta sekä keskus- että ääreishermostossa. Ikääntymisellä ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta alkoholin vieroitusoireiden voimakkuutteen tai alkoholin aiheuttamaan hermosolukatoon locus coeruleuksessa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että dexmedetomidiini on kiinnostava uusi vaihtoehto alkoholivieroitusvaiheen hoitoon erityisesti sen mahdollisten hermosoluvaurioilta suojaavan vaikutuksen vuoksi.

Chronic ethanol exposure has been shown to cause degenerative changes in several areas of the brain, including cerebral cortex, hippocampus, cerebellum and brainstem, and also in the peripheral nervous system. Ethanol-induced neuronal degeneration is multifactorial in origin, and changes in several neurotransmitter systems during chronic ethanol exposure have been reported. Overactivity of the noradrenergic neurotransmission has been reported in both the central and the peripheral nervous system. In previous studies prolonged noradrenergic overactivity has been supposed to contribute to the morphological and functional degeneration of rat peripheral sympathetic nervous system. Aging has been suggested to enhance the ethanol-induced degenerative changes in the CNS.

Ethanol withdrawal syndrome is the result of a cessation or reduction of a heavy, prolonged ingestion of alcohol. Alcoholics commonly undergo repeated withdrawal episodes. Even a single withdrawal episode has been reported to cause neurodegenerative alterations, and intermittent ethanol exposure with repeated withdrawal periods has been shown to be more harmful to neurons than continuous exposure. Overactivity of the noradrenergic nervous system has been shown to be one of the central mechanisms of the ethanol withdrawal syndrome. In the withdrawal phase, the noradrenergic overactivity may result, at least in part, from a reduced sensitivity of á2-adrenergic receptors. Aging has been reported to increase the severity of ethanol withdrawal syndrome.

The aim of this study was to investigate the effects of dexmedetomidine (DEX), a selective and potent á2-adrenergic agonist, on the ethanol withdrawal syndrome. The effects of DEX were compared with those of diazepam and propranolol, drugs presently used in the clinical treatment of ethanol withdrawal. The possible neuroprotective effects of DEX on ethanol-induced neuronal degeneration were studied in the peripheral sympathetic neurons of the superior cervical ganglion (SCG) during a 12-day ethanol exposure and in the central adrenergic neurons of the locus coeruleus (LC) during a five-week intermittent ethanol exposure. The effects of aging on the severity of ethanol withdrawal symptoms and ethanol-induced neurodegeneration in the rat were studied during a five-week intermittent ethanol exposure.

DEX significantly relieved the ethanol withdrawal syndrome in the rat, when measured as the sum score of the three most specific symptoms (rigidity, tremor, irritability). The efficiency of DEX in the treatment of ethanol withdrawal symptoms seemed to be comparable to the effect of diazepam. During the 5-week intermittent ethanol exposure, the effect of DEX on ethanol withdrawal symptoms seemed to remain unchanged or even improve during repeated withdrawal periods. DEX was shown to have neuroprotective effects on ethanol-induced degeneration in both the peripheral and the central nervous system. Aging did not significantly affect the severity of ethanol withdrawal symptoms or ethanol-induced loss of LC neurons.

In conclusion, DEX seems to be an interesting new alternative in the treatment of the ethanol withdrawal syndrome, especially with regard to its potential neuroprotective effects.