Polymorphisms in genes associated with androgen biosynthesis and metabolism as risk factors for human prostate cancer

Abstract

Perimä ja eturauhassyöpäriski

Miessukupuolihormonien eli androgeenien valmistukseen ja aineenvaihduntaan osallistuu joukko geenejä, joiden muutokset voivat vaikuttaa eturauhassyöpäriskiin. Tällaisen hypoteesin esittää Nina Mononen tutkimuksessaan, joka perustuu laajaan eturauhassyöpäpotilaista kerättyyn näyteaineistoon.

Tutkittujen geenien joukosta löytyi kaksi geenimuutosta, joiden havaittiin lisäävän syöpäriskiä suomalaisessa väestössä. Yksilötasolla lisääntynyt riski oli kuitenkin vähäinen. Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpä myös Suomessa ja uusien syöpätapauksien määrä on yhä kasvussa. Eturauhassyöpä on monitekijäinen sairaus, jossa taudinkuva vaihtelee eri potilailla. Oireettomia eturauhassyöpiä löydetään yhä useammin PSA-testin käytön yleistyessä. PSA on veren seerumista mitattava merkkiaine, jonka pitoisuus lisääntyy mm. eturauhassyövässä. Tällä hetkellä ei pystytä ennustamaan, millä todennäköisyydellä oireeton syöpä muuttuu varsinaiseksi kliiniseksi taudiksi eikä myöskään taudin kulkua eri potilailla. Siksi ennustetekijöitä kaivattaisiin kipeästi, sillä nyt kaikki havaitut syövät johtavat hoitotoimenpiteisiin. Monosen tutkimuksessa saatiin viitteitä siitä, että osalla tutkituista geenimuutoksista voi olla vaikutus eturauhassyövän taudinkuvaan. Erityisesti aromataasi-entsyymiä koodaavan geenin muutoksen havaittiin esiintyvän selvästi useammin sellaisilla eturauhassyöpäpotilailla, joiden syöpä ei ollut levinnyt.

Prostate cancer is the most common malignancy among men in Finland and in most other industrialized countries. In most cancer cases, environmental factors probably play an important part in cancer causation. However, a recent large twin study indicated that 42% of the overall prostate cancer risk could be explained by heritable factors. As androgens play an important part not only in the normal growth and function of the prostate, but are also known to be essential for the development of prostate cancer, the genes acting along the androgen pathway represent ideal candidates for prostate cancer susceptibility genes. The purpose of this study was to identify genes responsible for prostate cancer predisposition in Finland.

We carried out an association analysis of 18 different variants in 10 genes (SRD5A2, HSD3B1, HSD17B2, HSD17B3, AKR1C3, CYP19A1, CYP17A, KLK3, AR and LHB) acting in the biosynthesis and metabolism of androgens. We made use of a large collection of population controls (n=923), unselected prostate cancers (n=847), and familial prostate cancers (n=121). This analysis revealed a novel alteration T201M in the CYP19A1 gene. This variant as well as the length polymorphism of the CAG repeat in the androgen receptor gene AR were found to be associated with prostate cancer (OR=2.04, 95%CI 1.03-4.03 for T201M and OR = 1.47, 95%CI 1.00-2.16 for CAG). A stratified analysis revealed that individuals with early-stage prostate cancer were more than 5 times more likely to carry the CYP19A1 T201M T allele (p