Regulation of Cytokine Signaling During Macrophage Differentiation and Activation
Junttila, Ilkka (2005)
Junttila, Ilkka
Tampere University Press
2005
Molekyyli-immunologia - Molecular immunology
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2005-09-30
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-6395-1
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-6395-1
Tiivistelmä
Sytokiinit ovat elimistön liukoisia välittäjäaineita. Sytokiinit säätelevät solujen toimintaa, kuten kasvua, erilaistumista ja solukuolemaa, solujen pinnalla ilmennettävien reseptoreiden kautta. Reseptoreiden aktivaatio johtaa muutoksiin solunsisäisten signalointireittien toiminnassa, joka puolestaan johtaa muutoksiin geenien ilmentymisessä.
Makrofagit ovat tärkeitä, immuunivastetta sääteleviä soluja. Tutkimuksessa selvitettiin tarkemmin makrofagien erilaistumisen ja aktivaation vaikutuksia solunsisäisten signalointireittien säätelyyn. Interleukiini-3 (IL-3) on tärkeä kasvutekijä makrofagien kypsymättömille esiasteille. IL-3 aktivoi solunsisäisen JAK tyrosiinkinaasiperheen jäseniä, ja nämä puolestaan aktivoivat geeniluentaan vaikuttavia STAT transkriptiotekijöitä. Tutkimuksessa osoitettiin, että IL-3 välitteinen signalointi sammutetaan osittain makrofagien erilaistumisen aikana. Mekanismin osoitettiin johtuvan erään seriini/treoniinikinaasi-perheen jäsenen - Proteiini kinaasi C:n (PKC) aktivoitumisesta farmakologisesti aiheutetun makrofagierilaistumisen aikana.
Jatkotyössä tutkittiin tarkemmin erilaistumisen aiheuttamaa signalointia makrofagien esiasteissa. Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) on kasvutekijä joka aiheuttaa makrofagierilaistumista ja jonka on osoitettu aktivoivan PKC perhettä, mutta aiemmin ei ole tutkittu mitä PKC perheen jäseniä M-CSF aktivoi. Tutkimuksessa osoitettiin että M-CSF aktivoi nopeasti PKC-δ isoformin PKC perheestä. Lisäksi osoitettiin, että PKC-δ aktivaatio johtaa hiirisolumallissa uuden vähän tunnetun geenin (Pkare) ilmentymisen lisääntymiseen. Pkare:n vastingeenin ihmisessä (PRKX) on aiemmin osoitettu olevan tärkeä tekijä makrofagien erilaistumisessa.
Tärkeä makrofagien aktivoitumista säätelevä tekijä on Interferoni-gamma (IFN-γ). IFN-γ reseptori aktivoi solunsisäisesti JAK1 ja JAK2 tyrosiinkinaasit ja nämä puolestaan aktivoivat STAT1 transkriptiotekijän. Toinen makrofagiaktiivisuutta lisäävä tekijä ovat B-solujen erittämät immunoglobuliinit (Ig), joilla on oma reseptori makrofagien pinnalla. Tutkimuksessa havaittiin, että immunoglobuliiniresptori aiheutti PKC-δ kinaasin aktivaation ja IFN-γ signaloinnin eston. PKC-δ:n tärkeää roolia IFN-γ signaloinnin säätelyssä tuki havainto, että mikäli PKC-δ kinaasi puuttui soluista kokonaan, IFN-γ signalointi oli jonkin verran vahvistunut.
Ubikitinisaatio on mekanismi, joissa soluihin liitetään ubi-proteiineja, ikään kuin osoitelapuiksi, jotka ohjaavat proteiinin solunsisäiseen hajotukseen. Sekä IL-3:n että IFN-γ:n osoitettiin ubikitinisoivan Jak2 kinaasia, ubikitinisaation toimiessa näiden signaalinvälitysreittien negatiivisena säätelijänä.
Sytokiinien negatiivisen säätelyn tunteminen on tärkeää, jotta mahdollisiin säätelyvirheisiin voitaisiin terapeuttisesti puuttua. Tutkimuksessa on kuvattu erilaisia IL-3 ja IFN-γ signaloinnin toimintaa estäviä solunsisäisiä mekanismeja, jotka tuovat toimintamahdollisuuksia tulevaisuuden lääkekehitystyölle.
Makrofagit ovat tärkeitä, immuunivastetta sääteleviä soluja. Tutkimuksessa selvitettiin tarkemmin makrofagien erilaistumisen ja aktivaation vaikutuksia solunsisäisten signalointireittien säätelyyn. Interleukiini-3 (IL-3) on tärkeä kasvutekijä makrofagien kypsymättömille esiasteille. IL-3 aktivoi solunsisäisen JAK tyrosiinkinaasiperheen jäseniä, ja nämä puolestaan aktivoivat geeniluentaan vaikuttavia STAT transkriptiotekijöitä. Tutkimuksessa osoitettiin, että IL-3 välitteinen signalointi sammutetaan osittain makrofagien erilaistumisen aikana. Mekanismin osoitettiin johtuvan erään seriini/treoniinikinaasi-perheen jäsenen - Proteiini kinaasi C:n (PKC) aktivoitumisesta farmakologisesti aiheutetun makrofagierilaistumisen aikana.
Jatkotyössä tutkittiin tarkemmin erilaistumisen aiheuttamaa signalointia makrofagien esiasteissa. Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF) on kasvutekijä joka aiheuttaa makrofagierilaistumista ja jonka on osoitettu aktivoivan PKC perhettä, mutta aiemmin ei ole tutkittu mitä PKC perheen jäseniä M-CSF aktivoi. Tutkimuksessa osoitettiin että M-CSF aktivoi nopeasti PKC-δ isoformin PKC perheestä. Lisäksi osoitettiin, että PKC-δ aktivaatio johtaa hiirisolumallissa uuden vähän tunnetun geenin (Pkare) ilmentymisen lisääntymiseen. Pkare:n vastingeenin ihmisessä (PRKX) on aiemmin osoitettu olevan tärkeä tekijä makrofagien erilaistumisessa.
Tärkeä makrofagien aktivoitumista säätelevä tekijä on Interferoni-gamma (IFN-γ). IFN-γ reseptori aktivoi solunsisäisesti JAK1 ja JAK2 tyrosiinkinaasit ja nämä puolestaan aktivoivat STAT1 transkriptiotekijän. Toinen makrofagiaktiivisuutta lisäävä tekijä ovat B-solujen erittämät immunoglobuliinit (Ig), joilla on oma reseptori makrofagien pinnalla. Tutkimuksessa havaittiin, että immunoglobuliiniresptori aiheutti PKC-δ kinaasin aktivaation ja IFN-γ signaloinnin eston. PKC-δ:n tärkeää roolia IFN-γ signaloinnin säätelyssä tuki havainto, että mikäli PKC-δ kinaasi puuttui soluista kokonaan, IFN-γ signalointi oli jonkin verran vahvistunut.
Ubikitinisaatio on mekanismi, joissa soluihin liitetään ubi-proteiineja, ikään kuin osoitelapuiksi, jotka ohjaavat proteiinin solunsisäiseen hajotukseen. Sekä IL-3:n että IFN-γ:n osoitettiin ubikitinisoivan Jak2 kinaasia, ubikitinisaation toimiessa näiden signaalinvälitysreittien negatiivisena säätelijänä.
Sytokiinien negatiivisen säätelyn tunteminen on tärkeää, jotta mahdollisiin säätelyvirheisiin voitaisiin terapeuttisesti puuttua. Tutkimuksessa on kuvattu erilaisia IL-3 ja IFN-γ signaloinnin toimintaa estäviä solunsisäisiä mekanismeja, jotka tuovat toimintamahdollisuuksia tulevaisuuden lääkekehitystyölle.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4671]