Adrenoceptor antagonists and haemodynamics: contemporary concepts

Abstract

Autonominen eli tahdosta riippumaton hermosto jakautuu sympaattiseen ja parasympaattiseen osaan. Sympaattisen hermoston vaikutukset ­ kuten sykkeen nousu ­ välittyvät adrenergisten reseptoreiden kautta. Näitä reseptoreita salpaavia lääkkeitä, alfa- ja beetasalpaajia, käytetään laajalti vähentämään liiallista sympaattista vaikutusta. Tämän väitöskirjan tavoitteena oli täydentää tietämystä alfa- ja beetasalpaajien vaikutuksista verenkierron säätelyyn.

Sydämen ja verenkiertoelimistön toiminnan mittaamiseksi on useita verettömiä menetelmiä. Koko kehon impedanssikardiografia (ICG) on osoitettu luotettavaksi sydämen supistus- ja minuuttitilavuuden määrityksessä. Sormen päästä mitattavan verenpainepulssin muotoon (pulse contour) perustuva menetelmä voisi olla helpommin käytettävissä kuin ICG, mutta menetelmän luotettavuutta ei ole tutkittu riittävästi. Nyt sydämen supistus- ja minuuttitilavuus mitattiin kallistuskokeessa samanaikaisesti kummallakin menetelmällä 40 potilaalla. Pulse contour-menetelmä kykeni mittaamaan varsin hyvin suhteellisia muutoksia, mutta ei todellisia arvoja. Niinpä muissa osatöissä käytettiin ICG-menetelmää verenkierrollisten suureiden mittauksessa.

Sydän- ja verenpainelääkkeinä käytettävien beetasalpaaja propranololin ja alfa(1)+beetasalpaaja karvedilolin, sekä eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoidossa käytettävien alfa(1)-salpaajien tamsulosiinin ja alfutsosiinin verenkierrollisia vaikutuksia tutkittiin kallistuskokeessa 27 ja 31 terveellä vapaaehtoisella. Karvedilolin alfa(1)-salpauksen merkitys osoittautui kallistuskokeessa vähäiseksi, sillä sen ja propranololin vaikutukset olivat yhtäläiset: syke ja systolinen verenpaine alenivat.

Tamsulosiinilla ja alfutsosiinilla oli keskenään hyvin samanlaiset vaikutukset: ääreisverenkierron vastus väheni merkittävästi, kun taas syke ja sydämen minuuttitilavuus kasvoivat kallistuksessa mutta eivät makuuasennossa. Täten alfutsosiinin ja tamsulosiinin vaikutukset eivät kohdistu pelkästään virtsateihin, ja lääkkeiden verenkierrolliset vaikutukset voivat olla osalle potilaista haitallisia. Jatkossa olisi selvitettävä, korostuvatko nämä vaikutukset käytettäessä alfa(1)-salpaajia samanaikaisesti muiden verisuonia laajentavien lääkkeiden kanssa.

Silmätippoina käytettävää beetasalpaaja timololia tutkittiin 25 glaukoomapotilaalla ja 18 terveellä vapaaehtoisella. Tutkittaville tehtiin kallistuskoe, rasituskoe ja spirometria, mitattiin plasman timololipitoisuus eri ajankohtina, sekä määritettiin genotyypit CYP2D6 (timololia pilkkova entsyymi), ADRB1 (beeta(1)-reseptori) ja GNAS1 (G-proteiinin alfa-alayksikkö). Sykkeen korrelaatio timololipitoisuuteen voimistui fyysisen kuorman kasvaessa. Verenpaineen pulssiaallon johtumisnopeus (PWV) oli käänteisesti yhteydessä timololipitoisuuteen makuuasennossa. Kallistuksessa sydämen minuuttitilavuus väheni ja ääreisverenkierron vastus kasvoi timololipitoisuuden kohotessa.

Geenien ADRB1 ja GNAS1 vaihtelulla ei ollut systemaattisia vaikutuksia timololin verenkierrollisiin vaikutuksiin. CYP2D6-entsyymin geneettisellä vaihtelulla oli merkittäviä vaikutuksia timololin farmakokinetiikkaan: maksimaalinen plasmapitoisuus ja pitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala olivat korkeampia, ja lääkkeen puoliintumisaika pidempi niillä henkilöillä, joilla CYP2D6-entsyymin kokonaistoiminta on tavanomaista hitaampaa. Siten nämä hitaat CYP2D6-metaboloijat voivat olla nopeita metaboloijia alttiimpia silmätippoina annettavan timololin verenkierrollisille haittavaikutuksille.

The effects of the sympathetic nervous system are mediated by adrenergic receptors or adrenoceptors. Drugs blocking these receptors, alpha- or beta-antagonists, are widely used to diminish excessive sympathetic activity. Since heart and vasculature are major locations for adrenoceptors, alpha- and beta-antagonists exert a variety of haemodynamic effects that have been studied quite extensively but not yet satisfactorily. This dissertation was aimed to complement the knowledge about the haemodynamic influence of adrenoceptor antagonists.

Several noninvasive methods have been introduced for assessment of haemodynamics. Whole-body impedance cardiography (ICG) has been shown to agree well with invasive methods in many patient groups under different study settings. Finger-pressure pulse contour might be even easier to use and more readily available than ICG, but the reliability of the pulse contour method has not been adequately documented. In the Study I, the paired stroke volume (SV) and cardiac output (CO) values by the pulse contour and ICGWB were compared in 40 patients subjected to head-up tilt test. The pulse contour method tracked the changes in SV and CO relatively well, but it was not reliable in assessing absolute levels. ICG was used in the later studies to assess the haemodynamic influence of the adrenoceptor antagonists.

The effects of propranolol, carvedilol, tamsulosin and alfuzosin were assessed in Studies II and III with 27 and 31 healthy volunteers, respectively, subjected to head-up tilt provocation. Tamsulosin and alfuzosin induced uniform effects: systemic vascular resistance index (SVRI) decreased, while heart rate (HR) and cardiac index (CI) increased in head-up tilt, but not in supine position. The responses during carvedilol treatment did not differ from those with propranolol; HR and systolic arterial pressure (SAP) decreased.

The correlation between haemodynamic responses and the plasma concentration of aqueous and hydrogel formulations of ophthalmic timolol were measured in 25 glaucoma patients subjected to spirometry, head-up tilt and exercise test (Study IV). HR correlated to timolol level in supine, head-up tilt and exercise tests, gaining stronger association as the physical load increased. Arterial pulse wave velocity was inversely correlated with timolol level in supine position. In head-up tilt, CI diminished and SVRI increased as timolol concentration rose.

Timolol is metabolised by enzyme CYP2D6. The polymorphism in the gene CYP2D6 had marked effects on the kinetics and systemic effects of aqueous ophthalmic timolol in 18 healthy volunteers (Study V): maximal plasma concentration and area under the curve were higher, elimination half-life was longer and elevation of HR from rest to maximal level tended to be higher for poor metaboliser (PM) than extensive metaboliser (EM) genotypes of CYP2D6. Single nucleotide polymorphisms in the genes ADRB1 (beta1-adrenoceptor) and GNAS1 (alpha-subunit of G-protein) did not, however, have consistent effects on the pharmacodynamics of ophthalmic timolol in the 18 healthy volunteers or the 19 glaucoma patients.

In conclusion, alfuzosin and tamsulosin induce clear vasodilatory effects, indicating that they are not purely uroselective alpha1-antagonists. The alpha1-blocking effect of the combined alpha1- and beta-antagonist carvedilol is not apparent in the tilt provocation, since the drug does not differ from the non-selective beta-antagonist propranolol. Since PMs of CYP2D6 have higher timolol concentrations than EMs, and since the plasma level of timolol correlates with several haemodynamic effects, the PMs may be more prone to systemic adverse events of timolol than EMs.