Arterial tone in chronic renal insufficiency

Abstract

Verisuonitonuksen säätely kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa

Nykyiset kehittyneet dialyysitekniikat ja munuaisen siirto voivat antaa munuaisten vajaatoimintapotilaille jopa kymmeniä vuosia lisää elinaikaa. Tämän vuoksi loppuvaiheen munuaisten vajaatoimintaa eli uremiaa sairastavat potilaat eivät enää menehdy uremiaan, vaan suurin osa dialyysipotilaiden kuolemista johtuu sydän- ja verenkiertoelimistöön kohdistuvista komplikaatioista kuten sydäninfarktista ja aivohalvauksesta. Näille tapahtumille altistavan valtimopuuston kovettumisen (ateroskleroosi) esiintyminen on jo lievässä munuaisten vajaatoiminnassa moninkertainen verrattuna terveisiin henkilöihin.

Valtimoiden sisälehden eli endoteelin tärkeimpiä tehtäviä ovat verisuonitonuksen eli ääreisvastuksen ja sitä kautta verenpaineen säätely, ja veren epätarkoituksenmukaisen hyytymisen (tromboottiset komplikaatiot) estäminen. Endoteelin fysiologisten toimintojen häiriintyminen saattaa olla keskeisessä roolissa sekä kroonisen munuaisten vajaatoiminnan etenemisessä että sen komplikaatioiden syntymekanismeissa. Reniini-angiotensiinijärjestelmä on hyvin tärkeä verenpaineen ja nestetasapainon säätelijä. Sekä systeemisen että kudostason reniini-angiotensiinijärjestelmän patologinen aktivoituminen liittyy keskeisesti munuaissairauksien etenemiseen. Tätä järjestelmää estävät lääkkeet kuten angiotensiinireseptorin salpaajat tarjoavat munuaispotilaille suojaa hidastaen taudin etenemistä, mutta kyseisen ryhmän lääkkeiden yksityiskohtaiset toiminnalliset vaikutukset verisuoniin uremiassa eivät ole tiedossa.

Uremiaan liittyvät kalsium-fosforitasapainon häiriöt (korkea verenkierron fosforipitoisuus ja sekundaarinen lisäkilpirauhasen liikatoiminta) aiheuttavat sekä valtimoiden että muiden pehmytkudosten kalsifikaatiota. Munuaispotilaiden hoidossa käytetään ravinnon kalsiumlisää fosforin sitomiseen ja sekundaarisen hyperparatyreoosin hoitoon. Ureemisten kalsium-fosforitasapainon häiriöiden hoidosta ravinnon kalsiumlisällä on ristiriitaisia tuloksia ja tähän liittyvät vaikutukset verisuonitoimintaan ovat osin tuntemattomia.

Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin valtimoiden toimintaa kokeellisen munuaisten vajaatoiminnan malleissa. Lisäksi selvitettiin angiotensiinireseptorin salpauksen ja ravinnon kalsiumin ja fosforin määrän vaikutuksia verisuonitoimintaan ja kudostason reniini-angiotensiinijärjestelmään.

Tutkimuksessa havaittiin, että munuaisten vajaatoimintaan liittyy merkittäviä toiminnallisia häiriöitä valtimoiden laajenemiskyvyssä. Nämä häiriöt selittyivät heikentyneellä endoteelin välittämällä verisuonten laajenemisella (vasodilataatio), sekä kaliumkanavien että typpioksidin vapautumisen kautta. Angiotensiinireseptorin salpaus normalisoi heikentyneen vasodilataation sekä pienissä että keskisuurissa valtimoissa vaikuttamatta verenpaineeseen tai nestekuormaan. Korkean fosforipitoisuuden ja siihen liittyvän hyperparatyreoosin hoito ravinnon kalsiumlisällä laski verenpainetta, vähensi kalsifikaatiota pehmytkudoksissa, vähensi angiotensiinikonvertaasientsyymin synteesiä munuaiskudoksessa ja korjasi heikentyneen vasodilataation vastussuonissa. Ravinnon korkea fosforipitoisuus edelleen heikensi verisuonten laajenemista ja pahensi sekundaarista hyperparatyreoosia. Väitöskirjatyössä selvittettiin uremiaan liittyvien verisuonikomplikaatioiden syntymekanismeja ja saatiin uutta tietoa verisuonten endoteelin ja sileän lihaksen toiminnan muutoksista munuaisten vajaatoiminnassa. Tulokset kalsiumaineenvaihdunnan häiriöiden hoidon ja angiotensiinireseptorin salpauksen vaikutuksista verisuonitonuksen säätelyyn sekä kudostason reniini-angiotensiinijärjestelmään auttavat löytämään uusia keinoja kardiovaskulaaristen komplikaatioiden ehkäisyyn munuaisten vajaatoiminnassa.

Chronic renal insufficiency is associated with high morbidity and mortality due to cardiovascular complications. Accumulating evidence shows that the physiological functions of vascular endothelium are disturbed already at the early stages of uremic disease, and impaired regulation of both renovascular and systemic arterial tone plays an important role in the progression of chronic kidney disease itself, as well as in the manifestation of cardiovascular complications that are currently the most frequent cause of death in patients with end-stage renal disease. However, the present knowledge about the underlying pathophysiological mechanisms is scarce, and the current lines in the treatment of renal patients are probably not optimal for the cardiovascular system. Therefore, the objective of this study was to examine the functional and morphological alterations of isolated resistance and conductance arteries in moderate and advanced experimental chronic renal insufficiency.

Angiotensin II type 1 receptor antagonists, a class of drugs that has been recently reported to slow down the progression of chronic kidney disease, are widely used to control arterial blood pressure in renal patients. However, the influence of these drugs on the regulation of vascular tone in uremia is unknown, and therefore the current study evaluated the effects of long-term losartan treatment on the uremic changes of small and large arteries in experimental renal insufficiency.

High calcium intake has been reported to reduce blood pressure and improve vasorelaxation in experimental hypertension, whereas in renal patients such diet is used to manage hyperphosphatemia and secondary hyperparathyroidism. Therefore, the effects of diet-induced changes in calcium-phosphate balance on resistance artery tone were studied in moderate and advanced chronic renal insufficiency. In addition, the influences of high calcium intake on the uremic changes of local renin-angiotensin system in the kidney, the degree of ectopic calcifications, and renal histology were studied in both moderate and advanced chronic renal insufficiency.

Male Sprague-Dawley rats were subjected to 5/6 nephrectomy or sham-operation at the age of 8 weeks. Four weeks later treatments with either losartan or high calcium diet were started and continued for 8 weeks (studies with moderate renal insufficiency). In order to mimic advanced chronic renal insufficiency, the rats were followed for 15 weeks after the subtotal nephrectomy, and thereafter the high calcium and high phosphate diets were applied for 12 weeks. The levels of arterial blood pressure of conscious animals were measured using the tail cuff method. The cardiac synthesis of natriuretic peptides was determined to verify the volume status in the study groups. Renal density of angiotensin II receptors, and renal and aortic angiotensin converting enzyme content, were measured using autoradiography. The in vitro responses of mesenteric resistance and conductance arteries were performed using myographs to measure the changes in arterial wall tension induced by pharmacological vasoconstrictors and vasodilators added to the organ bath containing physiological salt solution.

In moderate renal insufficiency, endothelium-mediated vasorelaxation to acetylcholine in both resistance and conductance arteries was impaired via K+ channels, whereas nitric oxide-mediated component of arterial relaxation was preserved. The small arteries of uremic rats also featured eutrophic inward remodelling, as suggested by the increased wall-to-lumen ratio and unchanged cross-sectional area when compared with the arteries of sham-operated controls. Losartan treatment normalized both functional and morphological changes of the arteries in moderate renal insufficiency, without any effect on blood pressure, volume overload or kidney functional parameters. Furthermore, high calcium diet suppressed the elevated levels of parathyroid hormone and phosphate, the effect of which was associated with decreased renal tissue ACE content, reduced albuminuria, inhibited extraskeletal calcification, decreased glomerulosclerosis and tubulo-interstitial fibrosis, reduced volume overload, and improved K+ channel-mediated relaxation of resistance arteries. Moreover, in advanced renal insufficiency, the resistance arteries featured impaired relaxation via both nitric oxide- and K+ channel-mediated pathways. High calcium intake reduced the increased arterial blood pressure, retarded the progression of renal insufficiency, improved survival, and normalized the functional changes of resistance vessels. In contrast, the arteries of uremic rats on high phosphate diet showed virtually no response to acetylcholine. Collectively, the results of the present study suggested that beyond the clinically evidenced benefits on arterial blood pressure and progression of renal scarring, AT1 receptor antagonists confer distinct advantages on arterial tone and morphology in chronic kidney disease. Furthermore, the current study showed that calcium-phosphate balance is a significant modulator of resistance artery tone in chronic renal insufficiency. Finally, these experiments for the first time suggested a link between calcium metabolism and ACE expression in the kidney, which may play a role in the progression of renal damage.