Soluble adhesion molecules in preclinical type 1 diabetes
Toivonen, Anna (2005)
Toivonen, Anna
Tampere University Press
2005
Lastentautioppi - Paediatrics
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2005-05-13
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-6286-6
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-6286-6
Tiivistelmä
Tyypin 1 diabetes on T-soluvälitteinen autoimmuunisairaus, jossa elimistön oma puolustusjärjestelmä tuhoaa haiman Langerhansin saarekkeiden insuliinia tuottavat beetasolut. Taudin puhkeamista edeltää jopa vuosia kestävä esidiabeettinen vaihe, jonka aikana beetasolut tuhoutuvat asteittain niin, että vain 10-20% insuliinia tuottavista soluista on enää jäljellä taudin puhkeamishetkellä. Insuliinin puutteen vuoksi verensokeri kohoaa ja tällöin on aloitettava elinikäinen insuliinikorvaushoito pistoksin. Suomalaiset lapset ja nuoret sairastuvat tyypin 1 diabetekseen useammin kuin muiden maiden lapset ja nuoret. Emme tiedä tähän syytä. Nykykäsityksen mukaan sekä perimä että ympäristötekijät vaikuttavat sairastumisalttiuteen. Vaikka sairastumisriskiä voidaan jo nykyisin arvioida varsin hyvin perintötekijöiden, elimistön puolustusjärjestelmän toimintaa kuvastavien ilmaisimien eli autovasta-aineiden sekä varhaisen insuliinivasteen avulla, on sairauden puhkeamisen ennustaminen yksilötasolla vielä puutteellista. Tehokas taudin ennustaminen on edellytys taudin ehkäisylle niin, että alkanut beetasolutuho pystyttäisiin tällöin mahdollisesti pysäyttämään ja diabeteksen puhkeaminen estämään.
Edellytyksenä autoimmuunireaktion käynnistymiselle on T-solujen siirtyminen kohdekudokseensa eli haiman Langerhansin saarekkeisiin. Keskeinen osa tässä tapahtumassa on adheesio- eli ns. tarttumismolekyyleillä, jotka ilmentyvät valkosolujen ja verisuonten endoteelisolujen pinnalla. Nykyisin tunnetaan suuri joukko adheesiomolekyylejä, ja niitä pystytään määrittämään myös liukoisessa muodossaan perifeerisestä verenkierrosta. Kohonneita pitoisuuksia on tavattu sekä autoimmuunisairauksissa että monissa muissakin tulehduksellisissa tiloissa.
Omassa työssäni tutkin liukoisten adheesiomolekyylien (sICAM-1 ja sL-selektiini) pitoisuuksia verenkierrossa esidiabeteksen eri vaiheessa olevilla lapsilla ja nuorilla. Keskeistä oli selvittää peilautuuko diabeettinen tautiprosessi kohonneina pitoisuuksina ja voitaisiinko näiden molekyylien avulla parantaa entisestään taudin puhkeamisen ennustettavuutta lapsilla ja nuorilla. sICAM-1 ja sL-selektiinipitoisuudet määritettiin ELISA-menetelmällä useilta sadoilta eri-ikäisiltä DiMe ja DIPP-tutkimukseen sekä pohjoissuomalaiseen koululaistutkimukseen osallistuneilta lapsilta ja nuorilta.
Emme havainneet yhteyttä sICAM-1-pitoisuuksien ja luokan II HLA-geenien määräämän tautialttiuden välillä mutta HLA-DQB1-genotyypillä voi olla vaikutusta L-selektiinipitoisuuksiin niin, että vähäisen perinnöllisen riskin omaavilla lapsilla ja nuorilla sL-selektiinitasot olivat korkeammat kuin korkeamman riskin omaavilla lapsilla ja nuorilla. Tämä ero tuli tosin esiin vain yksilöillä, joilla ei ollut ensimmäisen asteen tyypin 1 diabetesta sairastavaa sukulaista.
Beetasoluautoimmuniteetti itsessään ei liittynyt kohonneisiin sICAM-1 tai sL-selektiinipitoisuuksiin sillä vaikka korkean sairastumisriskin autovasta-aineprofiili eli positiivisuus useammalle kuin yhdelle autovasta-aineelle, korkea ICA-taso sekä IA-2A-positiivisuus assosioituivatkin kohonneisiin sICAM-1 ja sL-selektiinipitoisuuksiin lapsilla, joiden sisar oli aiemmin sairastunut tyypin 1 diabetekseen, emme voineet nähdä vastaavaa yhteyttä terveillä koululaisilla. Heillä autovasta-aineiden lukumäärä tai spesifisyys ei näyttänyt vaikuttavan adheesiomolekyylitasoihin, vaikkakin korkea sICAM-1-pitoisuus assosioitui korkeaan IA-2A-tasoon IA-2A-positiivisilla koululaisilla. sL-selektiinitasot olivat korkeampia koululaisilla, joiden varhainen insuliinivaste todettiin alentuneeksi verrattuna niihin, joilla tämä vaste oli normaali kuvastaen mahdollisesti voimakasta valkosoluaktivaatiota liittyen vaikeaan ja etenevään beetasolutuhoon.
Varhain alkava, etenevä beetasoluautoimmuniteetti, tai edes sairastuminen tyypin 1 diabetekseen viidenteen ikävuoteen mennessä, ei heijastunut kohonneina liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksina perifeerisessä verenkierrossa kahden ensimmäisen ikävuoden aikana perinnöllisesti tyypin 1 diabetekselle alttiilla lapsilla vaikkakin serokonversio autovasta-ainepositiiviseksi peilautui kolmen kuukauden ajan kohonneina sL-selektiinitasoina. Tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden lasten sisaruksilla totesimme kohonneet sICAM-1-tasot 6-48 kuukautta ennen sairastumishetkeä mikä saattaa kuvastaa menossa olevaa immuuniaktivaatiota ja/tai kudostuhoa tänä aikana liittyen beetasolutuhoon. Toinen mahdollisuus voisi olla elimistön puolustuksellinen reaktio beetasolutuhon hillitsemiseksi. Kuitenkin sekä tautiin sairastuneilla että seurannan aikana terveinä pysyneillä lapsilla ja nuorilla liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuudet vaihtelivat huomattavasti koko seurannan ajan niin, että niiden avulla ei pystytty ennustamaan sairastuvia riittävän hyvin. Tämä huomattava yksilöiden välinen, mutta myös sisäinen vaihtelu, tuli esiin myös perinnöllisesti tyypin 1 diabetekselle alttiilla pienillä lapsilla viitaten siihen, että monet beetasoluautoimmuniteettiin liittymättömät ja tässä työssä vakioimattomat seikat vaikuttavat näiden molekyylien tasoihin perifeerisessä verenkierrossa. Näin ollen sICAM-1 tai sL-selektiinipitoisuuksien määrittämisestä ei näyttäisi olevan käytännön hyötyä tyypin 1 diabeteksen ennustamisessa lapsilla ja nuorilla.
Edellytyksenä autoimmuunireaktion käynnistymiselle on T-solujen siirtyminen kohdekudokseensa eli haiman Langerhansin saarekkeisiin. Keskeinen osa tässä tapahtumassa on adheesio- eli ns. tarttumismolekyyleillä, jotka ilmentyvät valkosolujen ja verisuonten endoteelisolujen pinnalla. Nykyisin tunnetaan suuri joukko adheesiomolekyylejä, ja niitä pystytään määrittämään myös liukoisessa muodossaan perifeerisestä verenkierrosta. Kohonneita pitoisuuksia on tavattu sekä autoimmuunisairauksissa että monissa muissakin tulehduksellisissa tiloissa.
Omassa työssäni tutkin liukoisten adheesiomolekyylien (sICAM-1 ja sL-selektiini) pitoisuuksia verenkierrossa esidiabeteksen eri vaiheessa olevilla lapsilla ja nuorilla. Keskeistä oli selvittää peilautuuko diabeettinen tautiprosessi kohonneina pitoisuuksina ja voitaisiinko näiden molekyylien avulla parantaa entisestään taudin puhkeamisen ennustettavuutta lapsilla ja nuorilla. sICAM-1 ja sL-selektiinipitoisuudet määritettiin ELISA-menetelmällä useilta sadoilta eri-ikäisiltä DiMe ja DIPP-tutkimukseen sekä pohjoissuomalaiseen koululaistutkimukseen osallistuneilta lapsilta ja nuorilta.
Emme havainneet yhteyttä sICAM-1-pitoisuuksien ja luokan II HLA-geenien määräämän tautialttiuden välillä mutta HLA-DQB1-genotyypillä voi olla vaikutusta L-selektiinipitoisuuksiin niin, että vähäisen perinnöllisen riskin omaavilla lapsilla ja nuorilla sL-selektiinitasot olivat korkeammat kuin korkeamman riskin omaavilla lapsilla ja nuorilla. Tämä ero tuli tosin esiin vain yksilöillä, joilla ei ollut ensimmäisen asteen tyypin 1 diabetesta sairastavaa sukulaista.
Beetasoluautoimmuniteetti itsessään ei liittynyt kohonneisiin sICAM-1 tai sL-selektiinipitoisuuksiin sillä vaikka korkean sairastumisriskin autovasta-aineprofiili eli positiivisuus useammalle kuin yhdelle autovasta-aineelle, korkea ICA-taso sekä IA-2A-positiivisuus assosioituivatkin kohonneisiin sICAM-1 ja sL-selektiinipitoisuuksiin lapsilla, joiden sisar oli aiemmin sairastunut tyypin 1 diabetekseen, emme voineet nähdä vastaavaa yhteyttä terveillä koululaisilla. Heillä autovasta-aineiden lukumäärä tai spesifisyys ei näyttänyt vaikuttavan adheesiomolekyylitasoihin, vaikkakin korkea sICAM-1-pitoisuus assosioitui korkeaan IA-2A-tasoon IA-2A-positiivisilla koululaisilla. sL-selektiinitasot olivat korkeampia koululaisilla, joiden varhainen insuliinivaste todettiin alentuneeksi verrattuna niihin, joilla tämä vaste oli normaali kuvastaen mahdollisesti voimakasta valkosoluaktivaatiota liittyen vaikeaan ja etenevään beetasolutuhoon.
Varhain alkava, etenevä beetasoluautoimmuniteetti, tai edes sairastuminen tyypin 1 diabetekseen viidenteen ikävuoteen mennessä, ei heijastunut kohonneina liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuuksina perifeerisessä verenkierrossa kahden ensimmäisen ikävuoden aikana perinnöllisesti tyypin 1 diabetekselle alttiilla lapsilla vaikkakin serokonversio autovasta-ainepositiiviseksi peilautui kolmen kuukauden ajan kohonneina sL-selektiinitasoina. Tyypin 1 diabetekseen sairastuneiden lasten sisaruksilla totesimme kohonneet sICAM-1-tasot 6-48 kuukautta ennen sairastumishetkeä mikä saattaa kuvastaa menossa olevaa immuuniaktivaatiota ja/tai kudostuhoa tänä aikana liittyen beetasolutuhoon. Toinen mahdollisuus voisi olla elimistön puolustuksellinen reaktio beetasolutuhon hillitsemiseksi. Kuitenkin sekä tautiin sairastuneilla että seurannan aikana terveinä pysyneillä lapsilla ja nuorilla liukoisten adheesiomolekyylien pitoisuudet vaihtelivat huomattavasti koko seurannan ajan niin, että niiden avulla ei pystytty ennustamaan sairastuvia riittävän hyvin. Tämä huomattava yksilöiden välinen, mutta myös sisäinen vaihtelu, tuli esiin myös perinnöllisesti tyypin 1 diabetekselle alttiilla pienillä lapsilla viitaten siihen, että monet beetasoluautoimmuniteettiin liittymättömät ja tässä työssä vakioimattomat seikat vaikuttavat näiden molekyylien tasoihin perifeerisessä verenkierrossa. Näin ollen sICAM-1 tai sL-selektiinipitoisuuksien määrittämisestä ei näyttäisi olevan käytännön hyötyä tyypin 1 diabeteksen ennustamisessa lapsilla ja nuorilla.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4891]