Genetic factors in schizophrenia - studies on treatment response to typical neuroleptics and age at onset

Abstract

Skitsofrenia on vakava psykiatrinen sairaus, joka heikentää usein merkittävästi potilaan toimintakykyä. Se on myös heterogeeninen sairaus, jonka taustalla on useita eri syitä. Erityisesti perinnöllisten tekijöiden ja ympäristötekijöiden yhteisvaikutusta on pidetty tärkeänä.

Lääkehoidolla on lähes aina tärkeä osuus skitsofreniapotilaan hoidossa. Perinteisten psykoosilääkkeiden eli ns. tyypillisten neuroleptien kehittäminen alkoi jo noin 50 vuotta sitten. Nämä lääkkeet auttoivat vain osaa potilaista ja niiden käyttöön liittyi myös merkittäviä haittavaikutuksia. 1970-luvulla saatiin käyttöön ensimmäinen ns. toisen polven psykoosilääke, klotsapiini. Klotsapiinilla oli usein selvästi parempi teho ja monilla potilailla se aiheutti perinteisiä psykoosilääkkeitä vähemmän sivuvaikutuksia. Klotsapiinin käyttöä rajoittivat kuitenkin sen aiheuttamat hengenvaaralliset verimuutokset. Sen vuoksi klotsapiinia alettiin käyttää vain potilaille, jotka eivät hyötyneet perinteisistä psykoosilääkkeistä tai saivat niistä liikaa sivuvaikutuksia.

Lääkevaste toisen polven psykoosilääkkeille on osittain perinnöllisten tekijöiden säätelemää. Mikäli nämä tekijät voitaisiin selvittää, parantaisi se potilaiden hoitotuloksia oleellisesti. Näitä geneettisiä eroja tutkimalla voitaisiin siis ennustaa, mikä lääkehoito tehoaa ja sopii potilaalle parhaiten. Hoitovasteeseen vaikuttavien geenien tunnistaminen saattaisi myös auttaa löytämään sairauden alaryhmiä ja siten edistää sairauden syiden selvittämistä.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin eräiden geneettisten vaihteluiden yhteyttä skitsofreniaa sairastavien potilaiden lääkevasteeseen. Samalla tutkittiin kyseisten geenien ja sairastumisiän välistä yhteyttä. Työ tehtiin kandidaattigeenimenetelmää käyttäen 94 skitsofreniaa sairastavalla potilaalla ja 98 kontrollihenkilöllä. Lääkevastetta arvioitiin retrospektiivisesti sairauskertomustietojen pohjalta ja potilaita hoitaneita lääkäreitä haastattelemalla. Potilaista 43 oli saanut hyvän hoitovasteen perinteisille psykoosilääkkeille. 51 potilasta valittiin mukaan sen perusteella, että he eivät olleet hyötyneet perinteisistä psykoosilääkkeistä. Huonon hoitovasteen vuoksi heille oli aloitettu klotsapiinilääkitys. Sairastumisiäksi valittiin ensimmäisen skitsofreniasta tai skitsofreniformisesta psykoosista johtuvan sairaalahoidon alkamisajankohta.

Aiemmissa tätä aihetta käsitelleissä tutkimuksissa on keskitytty geeneihin, jotka liittyvät suoranaisesti psykoosilääkkeiden vaikutusmekanismeihin. Tämä tutkimus sen sijaan kohdistuu erityisesti aivojen kehitykseen vaikuttaviin geeneihin.

Tämän tutkimuksen tuloksien pohjalta ei voida vielä antaa suosituksia psykoosilääkkeiden käytöstä. Tutkimuksessa havaittiin kuitenkin mielenkiintoinen kahden geenin (NOTCH4 ja COMT) yhteisvaikutus, joka ennusti merkitsevästi hoitovastetta perinteisille psykoosilääkkeille. EGF:n geeniä ei ole aiemmin tutkittu psykiatristen sairauksien yhteydessä. Sen geneettinen vaihtelu oli yhteydessä skitsofreniariskiin ja lääkevasteeseen miehillä. Lisäksi NOTCH4:n, APOE:n ja EGF:n geenien vaihtelun havaittiin olevan yhteydessä skitsofrenian sairastumisikään.

Background: In schizophrenia, pharmacogenetics may provide the clinician with a useful tool in deciding which antipsychotic drug may suit the patient best. Besides this, ample data suggests that differences in treatment response to typical antipsychotics may help to create clinically meaningful, genetic-based subgroups in schizophrenia.

Aims: To study the association of the polymorphisms of five genes brain-derived neurotrophic factor (BDNF), epidermal growth factor (EGF), NOTCH4, catechol-O-methyltransferase (COMT), and apolipoprotein E (APOE) between poor and good treatment response to typical neuroleptics, between patients with schizophrenia and controls, and in age at onset in schizophrenia.

Subjects and methods: The sample comprised 94 Finnish patients with a DSM-IV diagnosis of schizophrenia. Of these patients 43 were good responders and 51 poor responders to typical antipsychotics. There were 98 controls of similar age and sex, who were healthy blood donors. DNA was isolated from blood. Genotypes were determined using polymerase chain reaction (PCR) and applying either the 5' nuclease assay or specific restriction enzyme treatment and electrophoresis for allelic discrimination.

Results: The main result was the predictive effect of the combination of two polymorphisms (NOTCH4: SNP2 and COMT: V108/158M) on treatment response to typical neuroleptics. In addition, EGF polymorphism was associated with schizophrenia. Polymorphisms of three genes (NOTCH4, EGF, and APOE) were associated with age at onset of schizophrenia.

Conclusions: These results provide preliminary data of the association of the genes studied with either risk of schizophrenia, treatment response or age at onset in schizophrenia. Interestingly, studying genes associated with the development of the brain may provide more precise prediction of treatment response to typical antipsychotics. However, these results need to be replicated in other independent studies.