Pulmonary Deposition and Clearance of 99mTc-labelled Beclomethasone Liposomes in Healthy Subjects and in Mild and Severe Asthma

Abstract

Tutkimuksen tarkoituksena on uuden farmaseuttisen tekniikan soveltaminen keuhkoihin annosteltavan tulehdusta hillitsevän lääkkeen, beklometasonin, annosteluun. Lääkkeen annostelu liposomipartikkeleina voi tarjota uusia mahdollisuuksia lääkeaineen vaikutuksen optimoimiseksi. Tutkimuksessa seurattiin radioleimattujen beklometasoniliposomien keuhkojakaumaa ja -poistumaa terveillä koehenkilöillä sekä eriasteista astmaa sairastavilla potilailla. Lisäksi selvitettiin hoidon vaikutusta.

Tutkimuksen aluksi selvitettiin kahden eri tyyppisen radioaktiivisella teknetiumilla leimatun beklometasoniyhdisteen (DLPC ja DPPC) keuhkojakaumaa ja -poistumaa terveillä koehenkilöillä. Molemmat yhdisteet osoittautuivat hyvin sumuttimella annosteltaviksi. Sumutustehokkuus oli DLPC-liposomeilla kuitenkin parempi. Molemmat liposomit poistuivat keuhkoista hitaasti siten, että 4 tunnin kuluttua suurin osa aktiivisuudesta oli vielä todettavissa keuhkoissa.

Tämän jälkeen tarkasteltiin DLPC-liposomipartikkelien jakaumaa ja poistumaa keuhkoista lievää ja vaikeaa astmaa sairastavilla. Tuloksissa todettiin, että vaikeassa astmassa lääkeaineen jakauma painottui enemmän keskeisiin hengitysteihin verrattuna lievää astmaa sairastaviin. Lievässä astmassa jakauma keuhkojen ääreisosiin oli selvästi parempi. Liposomipartikkelien poistuma oli kummassakin astman vaikeusasteessa hidasta; lievässä astmassa vielä jonkin verran hitaampaa.

Lisäksi tutkittiin pitkävaikutteisen keuhkoputkia laajentavan lääkkeen, formoterolin, yhden viikon mittaisen hoitojakson vaikutusta DLPC-liposomin jakaumaan ja poistumaan keuhkoista astmaa sairastavilla potilailla. Hoitojakson jälkeen beklometasoniliposomien keuhkojakauma parani merkitsevästi. Puhalluskoearvoissa tapahtui vähäinen, muttei tilastollisesti merkitsevä muutos. Liposomien kokonaispoistumassa ei ollut eroa hoitoa edeltäneen ja hoidon jälkeisen tilanteen välillä.

Lopuksi tutkittiin 4 kuukauden inhaloitavan kortikosteroidihoidon vaikutusta liposomipartikkeleiden jakaumaan ja poistumaan ennen hoitojaksoa ja sen jälkeen astmaa sairastavilla potilailla. Tutkimuksessa liposomipartikkelien jakaumassa ja poistumassa ei todettu muutosta. Hengitysfunktiotutkimuksissa todettiin merkitsevä muutos nopeassa vitaalikapasiteetissä (FVC). Muissa hengitysparametreissä todettiin samansuuntainen muutos, mikä ei kuitenkaan saavuttanut tilastollista merkitsevyyttä.

The purpose of this study was to evaluate with lung scintigraphic method the distribution and clearance of two 99mTc-labelled beclomethasone liposome formulations (DLPC and DPPC) in healthy subjects. In addition, the distribution and clearance of radiolabelled Bec-DLPC liposomes were compared in patients with mild and severe asthma, after a 1-week treatment period of formoterol in pateints with mild asthma, and during 4-months treatment period of inhaled corticosteroids in novel steroid-naive asthmatics.

In healthy subjects both beclomethasone liposomes proved to be suitable for nebulization, although aerosol cloud was more efficiently made from the DLPC liposome suspension. No significant differences were demonstrated in the central/peripheral lung deposition between the DLPC and DPPC formulation. A progressive, slow clearance pattern was seen in both 99mTc-labelled liposomes. 87% of the originally deposited radioactivity of DLPC liposomes and 89% of the DPPC liposomes remained in the lungs 4 hours after inhalation.

In asthmatic patients DLPC aerosol particles were deposited more centrally in the lungs of patients with severe asthma than those with the mild form of the disease. The clearance of the DLPC liposomes proved to be slower in the mild asthmatic group. At the 4-hour measurement, 82% of the initial dose was detected in the lungs of mild asthmatics, while in patients with severe disease it was 69 %.

In asthmatic patients on inhaled stroids, a 1-week medical treatment period of long-acting beta2-agonist formoterol increased peripheral lung deposition of the beclomethasone liposomes. A systemic positive connection was seen between enhanced lung functions and increased lung deposition measured as AUC(0-24h/24). No statistically significant differences in retention curves before and after formoterol treatment were detected.

A 4-month inhaled corticosteroid treatment period in novel asthmatics did not change the deposition and clearance pattern of Bec-DLPC liposomes observed in lung scintigraphy. However, all lung functions were enhanced, while only improvement of FVC values reached statistical significance.