Familial Occurrence of Dermatitis Herpetiformis and Associated Conditions

Abstract

Ihokeliakia (dermatitis herpetiformis) on elinikäinen rakkuloita aiheuttava ja voimakkaasti kutiseva ihosairaus. Suomessa se on yleisempi kuin muissa maissa ja potilaita on yhteensä noin 5000. Ihokeliakia kuuluu tavallisen keliakian tautikirjoon, vaikka suolioireet ovat ihokeliakiapotilailla harvinaisia. Gluteeniton ruokavalio on ihokeliakian ensisijainen hoito. Keliakian tiedetään esiintyvän suvuittain, mutta ihokeliakiasta on niukasti tietoa. Tässä väitöskirjatyössä osoitettiin, että taipumus kulkea suvuittain on ihokeliakiassa yhtä suuri kuin keliakiassa. Tässä kyselytutkimuksessa ihokeliakiapotilaiden lähisukulaisista 5.4% sairastui joko ihokeliakiaan tai tavalliseen keliakiaan keskimäärin 15 vuoden seuranta-aikana. Lähisukulaisten sairastavuus oli sama keliakiassa (5.5%) ja myös heillä esiintyi sekä ihokeliakiaa että keliakiaa. Identtisiä kaksosia tutkimalla varmistui, että perinnöllinen alttius ihokeliakian ja keliakian synnyssä on hyvin voimakas. Kuusi identtistä kaksosparia tutkittiin sekä kliinisesti että perintötekijöiltään, ja viidessä tapauksessa kuudesta molemmat kaksosista olivat sairastuneet joko ihokeliakiaan tai sitten ihokeliakiaan ja tavalliseen keliakiaan. Keliakiaa sairastavilla tiedetään olevan normaaliväestöä enemmän autoimmuunitauteja, kuten tyypin 1 diabetesta, ja heillä on myös riski sairastua pahanlaatuisiin kasvaimiin, erityisesti ohutsuolen lymfoomiin. Tämä väitöskirjatyö varmisti että myös ihokeliakiapotilaat sairastuvat normaalia useammin tyypin 1 diabetekseen ja lymfoomiin. Heidän lähisukulaisensa sairastuivat myös tavallista useammin tyypin 1 diabetekseen, mutta lymfoomien esiintyvyys ei lähisukulaisilla ollut kohonnut. Lymfoomaan sairastuneet ihokeliakiapotilaat noudattivat verrokkeja huonommin gluteenitonta ruokavaliota. Tämä tulos vahvistaa aiempaa näkemystä siitä, että huolellisesti noudatettu gluteeniton ruokavaliohoito poistaa ihokeliakiapotilaiden kohonneen riskin sairastua lymfoomaan.

Tämän väitöstutkimuksen tuloksia käytäntöön sovellettaessa ensimmäinen huomio on se, että ihokeliakiapotilaiden lähisukulaiset olisi syytä seuloa verikokein piilevän keliakian toteamiseksi. Seulonnan tekee tärkeäksi se, että gluteenittomalla ruokavaliohoidolla voidaan estää keliakian komplikaatioita, kuten osteoporoosia ja lymfoomia. Toiseksi, koska ihokeliakiapotilailla esiintyy runsaasti tyypin 1 diabetesta, joka puhkeaa useimmiten ennen ihottuman alkamista, diabeetikkoja hoitavien lääkäreiden tulisi tunnistaa myös ihokeliakian oireet, jotta nämä potilaat voitaisiin diagnosoida ja hoitaa gluteenittomalla ruokavaliohoidolla mahdollisimman varhain. Kolmanneksi, hoitavien lääkäreiden olisi erityisesti huomioitava mahdolliseen lymfoomaan viittaavat oireet ja löydökset niiden ihokeliakiapotilaiden kohdalla, jotka eivät syystä tai toisesta noudata gluteenitonta ruokavaliohoitoa kuten pitäisi.

Dermatitis herpetiformis is a lifelong skin disease characterized by an itchy, blistering rash and pathognomonic IgA deposits in the dermis. It has a gluten-sensitive enteropathy similar, though mostly subclinical, to that in coeliac disease. Genetic predisposition and an autoimmune pathomechanism are typical of coeliac disease, the prevalence of which is as high as 1/100.

Coeliac disease has a tendency to run in families, but knowledge about the familial occurrence of dermatitis herpetiformis is scanty. In the first study (I) of this thesis, 281 patients with dermatitis herpetiformis were questioned after a mean follow-up period of 15 years about the occurrence of dermatitis herpetiformis and coeliac disease in their 1265 first-degree relatives. The prevalence of dermatitis herpetiformis was 1.5% and that of coeliac disease 3.9%. The corresponding prevalences in the 1893 first-degree relatives of 380 patients with coeliac disease were 0.8% and 4.7%. The combined incidence of the two diseases among both groups of relatives was 3/1000/year. In several multiple-case families, dermatitis herpetiformis and coeliac disease occurred in a mixed pattern.

The second study (II) consisted of six monozygous twins of whom the index twin had dermatitis herpetiformis. The other twin had dermatitis herpetiformis in three cases, coeliac disease in two cases and the remaining pair was discordant. The casewise concordance rate was thus 0.91.

Coeliac disease and dermatitis herpetiformis are known for various autoimmune disease associations and a risk of lymphoma. The occurrence of these disorders in the first-degree relatives is, however, not well documented. The third study (III) examined the occurrence of type 1 diabetes in 1104 patients with dermatitis herpetiformis and in 1388 first-degree relatives. Twenty-five (2.3%) of the patients with dermatitis herpetiformis and 20 (1.4%) of the first-degree relatives had type 1 diabetes. Most (88%) of the dermatitis herpetiformis patients with type 1 diabetes could adhere strictly to a gluten-free diet and the rash responded similarly to that in the case controls with isolated dermatitis herpetiformis.

The fourth study (IV) examined the occurrence and type of lymphoma in a series of 1104 patients with dermatitis herpetiformis and in 1825 first-degree relatives. Eleven (1.0%) patients contracted lymphoma 2-31 years after the diagnosis of dermatitis herpetiformis. Eight were B-cell lymphomas, two enteropathy-associated T-cell lymphomas and one lymphoma remained unclassified in immunohistochemical typing. Three (0.2%) relatives had B-cell lymphoma. The 11 dermatitis herpetiformis patients with lymphoma had adhered to a strict gluten-free diet for a mean of 36 months and the 22 dermatitis herpetiformis case controls without lymphoma for a mean of 102 months, which is a significant (p=0.041) difference.

In conclusion, the present results of frequent and mixed presentation of both dermatitis herpetiformis and coeliac disease in the first-degree relatives support the hypothesis that these two disorders are different phenotypes of the same gluten-sensitive disease process. Moreover, monozygous twins with one having dermatitis herpetiformis and the other coeliac disease indicates that different genes are not needed for the development of dermatitis herpetiformis from that of coeliac disease. The present study showed further that associated conditions typical of coeliac disease also occur in dermatitis herpetiformis patients and their relatives. The prevalence of type 1 diabetes was increased in the patients with dermatitis herpetiformis, though less than in coeliac disease, and also in their first-degree relatives. The patients with dermatitis herpetiformis can contract apart from enteropathy-associated T-cell lymphoma also B-cell lymphoma, which can occur in the gut or extrain testinally. The finding that the present patients with lymphoma had adhered to a strict gluten-free diet for significantly fewer months than the dermatitis herpetiformis case controls without lymphoma is in line with the previously reported protective effect of dietary treatment on lymphoma.