Effects of catecholamines and phosphodiesterase inhibitors on arachidonic acid metabolism in man

Abstract

Arakidonihappo on elimistössä solujen seinämissä varastoituva rasvahappo, josta muodostuu erilaisten reaktioiden lopputuotteina paikallisesti vaikuttavia välittäjäaineita, prostaglandiineja, tromboksaania ja leukotrieenejä. Näistä välittäjäaineista käytetään yhteistä nimeä eikosanoidit. Eikosanoideilla on lukuisia paikallisia tehtäviä sekä elintoimintojen säätelyssä että eri sairauksien syntymekanismeissa (mm. astma, muut tulehdustaudit ja erilaiset sydän- ja verisuonitaudit). Mm. fyysinen aktiviteetti ja stressi voivat muuttaa eikosanoidien muodostumista.

Katekoliamiinit - adrenaliini, noradrenaliini ja dopamiini - on toinen tärkeä välittäjäaineryhmä elimistössä. Adrenaliini ja nor-adrenaliini ovat ns. sympaattisen hermoston välittäjäaineita ja dopamiini taas on pääasiassa aivojen tärkeä välittäjäaine. Fyysinen rasitus ja stressi aktivoivat sympaattisen hermoston ja siten lisäävät katekoliamiinien eritystä. Lisääntynyt katekoliamiinien eritys esim. stressitilanteessa on helposti havaittavissa: sydämen syke kiihtyy ('sydän hakkaa'), syljen eritys vähenee ('suu kuivuu') ja kämmenet hikoavat.

Katekoliamiineja käytetään yleisesti lääkkeinä lähinnä sydän- ja verisuonitautien hoidossa. Ne tehostavat sydänlihaksen toimintaa ja niiden avulla voidaan säädellä verenpainetta (ne joko laajentavat tai supistavat verisuonia yhdisteestä riippuen). Ne myös laajentavat keuhkoputkia ja adrenaliinia onkin käytetty nopeasti pahentuneen astman ja allergisten reaktioiden hoidossa.

Teofylliini on samansukuinen aine kuin kofeiini. Näitä aineita sisältävät juomat, kuten kahvi ja tee, ovat olleet erittäin suosittuja niiden virkistävän vaikutuksen takia. Niiden uskotaan piristävän mielialaa sekä parantavan muistia. Teofylliini ja kofeiini laajentavat keuhkoputkia, minkä takia varsinkin teofylliiniä on jo vuosikymmeniä käytetty astman hoitoon.

Amrinoni kehitettiin alunperin lääkkeeksi sydämen vajaatoimintaan, mutta jo kehitysvaiheessa todettiin sen pitkäaikaishoitoon liittyvät hankalat sivuvaikutukset, jotka estävät lääkkeen käytön kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa. Niinpä amrinonia käytetään äkillisesti pahentuneessa sydämen toiminnanvajauksessa lyhytaikaisesti. Amrinoni parantaa mm. sydänlihaksen supistusta.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää em. lääkkeiden (katekoliamiinit, teofylliini, amrinoni) vaikutusta eikosanoidien tuottoon terveillä koehenkilöillä, sekä näiden lääkkeiden erilaisten vaikutusmekanismien mahdollisia yhtäläisyyksiä ja eroja eikosanoidien muodostumisessa. Koska kaikkia viittä lääkkettä käytetään sairauksissa, joissa muutenkin tapahtuu muutoksia eikosanoidien muodostumisessa, on tärkeää tuntea niiden varsinaisen lääkevaikutuksen aiheuttamat muutokset eikosanoidien muodostumiseen.

Tutkimus toteutettiin terveillä vapaaehtoisille koehenkilöille antamalla tutkimuslääkkeitä koetilanteissa. Kokeen aikana otetuista veri- ja virtsanäytteistä määritettiin prostaglandiineja, tromboksaania, leukotrieeneja ja näiden hajoamistuotteita eikosanoidien tuotossa mahdollisesti tapahtuvien muutosten toteamiseksi. Lisäksi seuratiin lääkkeiden vaikutusta sydämen sykkeeseen ja verenpaineeseen.

Katekoliamiinien todettiin vaikuttavat arakidonihapon metaboliaan. Eri katekoliamiinit vaikuttavat osittain eri tavalla, mikä saattaa selittyä erilaisilla lääkeannoksilla ja hoidon keston vaihtelulla. Muutoksilla ei välttämättä ole merkitystä tilanteissa, joissa katekoliamiineja käytetään lääkkeinä. Toisaalta fyysinen rasitus ja stressi lisäävät mm. adrenaliinin vapautumista, jolloin adrenaliinin vaikutuksella tromboksaanin tuottoon saattaa olla merkitystä esim. rasituksen aiheuttaman verisuonitukoksen (esim. sydäninfarkti) syntymisessä.

Teofylliini lisää prostaglandiini E2:n ja laskee leukotrieeni E4:n tuottoa. Tulos on sikäli merkittävä, että prostaglandiini E2:lla on todettu keuhkoputkia suojaavaa vaikutusta, kun taas leukotrieeni E4 on tärkeä välittäjäaine keuhkoputkien supistumisessa. Löydös voi osittain selittää teofylliinin edullisen keuhkoputkia laajentavan ja tulehdusta vähentävän vaikutuksen astmassa.

Amrinoni ei käytetyllä annoksella vaikuttanut eikosanoidien tuottoon terveissä koehenkilöissä, joten amrinoni tuskin aiheuttaa muutoksia eikosanoidien tuotossa tilanteissa, joissa amrinonia käytetään lääkkeenä.