Molecular Consequences of Gene Amplification in Breast Cancer
Kauraniemi, Päivikki (2004)
Kauraniemi, Päivikki
Tampere University Press
2004
Syöpägenetiikka - Cancer Genetics
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2004-03-05
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-5900-8
https://urn.fi/urn:isbn:951-44-5900-8
Tiivistelmä
Rintasyöpä on teollisuusmaiden naisten yleisin syöpämuoto ja koskettaa n. joka kahdeksatta naista heidän elinaikanaan. Rintasyöpä saa alkunsa solun perimäaineksen, DNA:n, muutoksista. Näiden DNA vaurioiden seurauksena solun kasvua edistävien syöpägeenien toiminta solussa voimistuu eli aktivoituu, kun taas solujen kasvua hillitsevien ns. kasvurajoitegeenien toiminta heikkenee. Muuttunut solu saavuttaa kasvuedun ja alkaa jakautua normaalisoluja nopeammin.
Rintasyövässä syöpägeenien yleisin aktivoitumismekanismi on geenin monistuminen. Tähän mennessä tunnetuista rintasyövän geenimonistumista kliinisesti merkittävin on ERBB2-geenin monistuma, jota esiintyy n. 10-30 % rintasyövistä. Väitöskirjan ensimmäisessä ja toisessa osatyössä keskityttiin selvittämään ERBB2 geenimonistuma-alueen rakennetta ja tunnistamaan tältä alueelta uusia monistumalla aktivoituneita syöpägeenejä. Osoitimme, että monistuman ydinalue rajautuu 280 kb alueelle, jolta voidaan tunnistaa kymmenen geeniä niiden koodittamien lähetti-RNA-tuotteiden perusteella. Näistä geeneistä kuudella, ERBB2 mukaan luettuna, ilmentymistaso oli tilastollisesti merkittävästi kohonnut rintasyövässä vaikuttaen siten mahdollisesti ko. syövän kulkuun.
ERBB2-geenimonistuman on aiemmin osoitettu olevan kliinisesti merkittävä, sillä sen esiintyminen on yhteydessä potilaiden huonoon ennusteeseen ja taudin uusiutumiseen. Hiljattain ERBB2 geenin koodaaman proteiinin toiminnan estämiseen kehitettiin spesifinen lääkeaine, Herceptin, jota käytetään ERBB2 geenin monistuman omaavilla potilailla. Tällä hetkellä Herceptin hoidon ja erityisesti hoitovasteissa havaittujen yksilöllisten erojen tuntemus on vielä puutteellista. Osatyössä III tarkastelimme Herceptin-hoidon vaikutuksia geenien ilmentymiseen koko genominlaajuista cDNA mikrosiruanalyysiä käyttäen. Tunnistimme joukon geenejä (439 geeniä), joiden ilmentymistaso oli sidoksissa ERBB2-monistuman olemassaoloon tai vastaavasti sen puuttumiseen. Toiminnaltaan nämä geenit edustivat useita keskeisiä biologisia prosesseja, kuten RNA:n muokkaus, DNA:n virheiden korjaus, solujen kiinnittyminen ja solujen kasvun säätely. Tulokset osoittivat myös, että rintasyövässä ERBB2 geenin ilmentymisasteella saattaa olla tärkeä merkitys Herceptin-hoidon vastetta ennustettaessa.
ERBB2-geenimonistuma-alueen ohella rintasyövässä on tunnistettu useita muita monistuma-alueita kromosomaalista vertailevaa genomista hybridisaatiota (CGH) käyttämällä. Kuitenkin näiden monistumien geenitason vaikutuksista on vielä niukasti tietoa. Osatyössä IV käytimme aiempaa herkempää cDNA-mikrosiruun pohjautuvaa CGH-menetelmää, joka mahdollisti monistumien tarkemman kartoituksen sekä monistuma-alueilla sijaitsevien geenien ilmentymisen samanaikaisen määrityksen. Tämän menetelmän avulla tunnistimme 24 erillistä rintasyövän monistuma-aluetta eri puolelta genomia. Näiden joukossa oli mm. kaksi ennen kuuvaamatonta monistuma-aluetta kromosomeissa 9p13 ja 17q21.3. Samanaikaisen geenien ilmentymistasojen määrityksen avulla pystyimme tunnistamaan monistuma-alueilta yhteensä 270 geeniä, joiden ilmentyminen oli johdonmukaisesti kasvanut geeni-monistuman seurauksena.
Yhteenvetona tutkimuksessa tunnistettiin useita monistumalla aktivoituneita geenejä, jotka ovat mahdollisesti osallisena rintasyövän synnyssä ja etenemisessä. Jatkotutkimuksissa keskitymme selvittämään näiden geenien toimintaa rintasyövässä.
Rintasyövässä syöpägeenien yleisin aktivoitumismekanismi on geenin monistuminen. Tähän mennessä tunnetuista rintasyövän geenimonistumista kliinisesti merkittävin on ERBB2-geenin monistuma, jota esiintyy n. 10-30 % rintasyövistä. Väitöskirjan ensimmäisessä ja toisessa osatyössä keskityttiin selvittämään ERBB2 geenimonistuma-alueen rakennetta ja tunnistamaan tältä alueelta uusia monistumalla aktivoituneita syöpägeenejä. Osoitimme, että monistuman ydinalue rajautuu 280 kb alueelle, jolta voidaan tunnistaa kymmenen geeniä niiden koodittamien lähetti-RNA-tuotteiden perusteella. Näistä geeneistä kuudella, ERBB2 mukaan luettuna, ilmentymistaso oli tilastollisesti merkittävästi kohonnut rintasyövässä vaikuttaen siten mahdollisesti ko. syövän kulkuun.
ERBB2-geenimonistuman on aiemmin osoitettu olevan kliinisesti merkittävä, sillä sen esiintyminen on yhteydessä potilaiden huonoon ennusteeseen ja taudin uusiutumiseen. Hiljattain ERBB2 geenin koodaaman proteiinin toiminnan estämiseen kehitettiin spesifinen lääkeaine, Herceptin, jota käytetään ERBB2 geenin monistuman omaavilla potilailla. Tällä hetkellä Herceptin hoidon ja erityisesti hoitovasteissa havaittujen yksilöllisten erojen tuntemus on vielä puutteellista. Osatyössä III tarkastelimme Herceptin-hoidon vaikutuksia geenien ilmentymiseen koko genominlaajuista cDNA mikrosiruanalyysiä käyttäen. Tunnistimme joukon geenejä (439 geeniä), joiden ilmentymistaso oli sidoksissa ERBB2-monistuman olemassaoloon tai vastaavasti sen puuttumiseen. Toiminnaltaan nämä geenit edustivat useita keskeisiä biologisia prosesseja, kuten RNA:n muokkaus, DNA:n virheiden korjaus, solujen kiinnittyminen ja solujen kasvun säätely. Tulokset osoittivat myös, että rintasyövässä ERBB2 geenin ilmentymisasteella saattaa olla tärkeä merkitys Herceptin-hoidon vastetta ennustettaessa.
ERBB2-geenimonistuma-alueen ohella rintasyövässä on tunnistettu useita muita monistuma-alueita kromosomaalista vertailevaa genomista hybridisaatiota (CGH) käyttämällä. Kuitenkin näiden monistumien geenitason vaikutuksista on vielä niukasti tietoa. Osatyössä IV käytimme aiempaa herkempää cDNA-mikrosiruun pohjautuvaa CGH-menetelmää, joka mahdollisti monistumien tarkemman kartoituksen sekä monistuma-alueilla sijaitsevien geenien ilmentymisen samanaikaisen määrityksen. Tämän menetelmän avulla tunnistimme 24 erillistä rintasyövän monistuma-aluetta eri puolelta genomia. Näiden joukossa oli mm. kaksi ennen kuuvaamatonta monistuma-aluetta kromosomeissa 9p13 ja 17q21.3. Samanaikaisen geenien ilmentymistasojen määrityksen avulla pystyimme tunnistamaan monistuma-alueilta yhteensä 270 geeniä, joiden ilmentyminen oli johdonmukaisesti kasvanut geeni-monistuman seurauksena.
Yhteenvetona tutkimuksessa tunnistettiin useita monistumalla aktivoituneita geenejä, jotka ovat mahdollisesti osallisena rintasyövän synnyssä ja etenemisessä. Jatkotutkimuksissa keskitymme selvittämään näiden geenien toimintaa rintasyövässä.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4889]