Associations of Endothelial Nitric Oxide Synthase and Estrogen Receptor-alpha Gene Polymorphisms with Coronary Artery Disease

Abstract

Molekyylibiologisten menetelmien kehittymisen myötä on tarjoutunut mahdollisuus tutkia sepelvaltimotaudin taustalla olevia perinnöllisiä tekijöitä. Tutkimuksen kohteena on ollut kaksi verisuonen sisäkalvon eli endoteelin toimintaan keskeisesti vaikuttavaa geeniä. Ensimmäisen geenin tuote, typpioksidisyntaasi-niminen entsyymi, osallistuu typpioksidin tuottamiseen soluissamme ja sen muodostumisen seurauksena verisuonet laajenevat ja verihiutaleiden kiinnittyminen endoteeliin vähenee.

Toisen tutkimuskohteena olleen geenin tuote, estrogeenireseptori, toimii viestinviejänä soluissa. Niissä sen välittömät vaikutukset verisuonen seinämään liittyvät vasodilataatioon mahdollisesti typpioksidisyntaasin aktivoitumisen kautta ja pitempiaikaiset vaikutukset verisuonen seinämän paksuuntumisen sekä ateroskleroosin estoon. Estrogeenireseptorin vaikutukset ja vaikutusmekanismit eivät kuitenkaan ole täysin selvillä. Koska molemissa tutkimuksen kohteena olevissa geeneissä esiintyy rakennevaihtelua eli polymorfiaa, on mahdollista, että vaihtelulla on merkitystä ateroskleroosin muodostumisessa.

Tutkimuksessa selvitettiin, miten edellä mainitut geenipolymorfiat ovat yhteydessä atreroskleroosin ja sydäninfarktin esiintymiseen keski-ikäisillä miehillä. Lisäksi haluttiin selvittää, onko eri geenimuodon omaavilla nuorilla miehillä eroja sepelvaltimoiden verenvirtauksessa. Tutkimuksen kohteena olivat 700 äkkikuollutta miestä, joiden keski-ikä oli 53 vuotta. Miesten sepelvaltimoista mitattiin sepelvaltimotaudin aste, ateroskleroottiset muutokset, sepelvaltimotulpan ja sydäninfarktin esiintyminen. Omaisten haastattelulla selvitettiin elintapoja sekä mahdollisia sairauksia. Toinen aineisto koostui 44 lievästi hyperkolesterolemisesta nuortesta miehestä. Miehet jaettiin kahteen ryhmään, joista toinen ryhmä sai kolesterolia alentavaa lääkitystä puolen vuoden ajan, toinen ei. Veren virtausta sepelvaltimoissa tutkittiin kerroskuvauksella (ns. PET eli positron emission tomography- menetelmä).

Yksilöiden väliset erot saatiin esiin monistamalla tutkittujen henkilöiden DNA:ta. Tulosten mukaan estrogeenireseptorigeenin säätelyalueella olevan toistojakson pituudella on yhteys sepelvaltimotautiin. Myös typpioksidisyntaasia koodaavassa geenissä oleva polymorfia näyttäisi liittyvän sepelvaltimotautiin, sillä tutkimusaineistossamme harvinaisempi geenimuoto oli yhteydessä alentuneeseen sydäninfarktiriskiin. Tulokset nuorilla miehillä tehdyistä sepelvaltimoiden verenvirtausta mittaavista tutkimuksista tukivat havaintoja siitä, että typpioksidisyntaasigeenissä oleva rakennevaihtelu vaikuttaa endoteelin toimintaan.

Saatujen tulosten mukaan sekä estrogeenireseptori- että typpioksidisyntaasigeeneissä esiintyvät polymorfiat näyttäisivät osin selittävän yksilöiden välisiä eroja alttiudessa sairastua sepelvaltimotautiin ja sen komplikaatioihin.

The most commonly studied polymorphic candidate genes for atherosclerosis are involved in lipid metabolism, hemostasis, fibrinolysis and inflammation. Genes affecting the function and tone of the artery have not been in the focus so far. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and estrogen receptor á (ERá) are two strong candidate genes affecting vascular function. The products of these genes have been suggested to have important roles in the endothelium. Variation in these genes may affect the risk for coronary artery disease. The present study examined associations of ERá and eNOS gene polymorphisms with coronary artery disease and myocardial infarction in a Finnish male population (the Helsinki Sudden Death Study) and measured the genotype dependent effect of eNOS on coronary artery reactivity with positron emission tomography (PET) in a clinical series of healthy young men. Our findings suggest that the a-allele of the eNOS 4a/b polymorphism may be associated with protection from myocardial infarction. Moreover, statin treatment improves coronary reactivity by a mechanism that is eNOS genotype and adenosine -dependent. Pravastatin in subjects with eNOS a-allele may modulate coronary reactivity by increasing NO production by the endothelium or by affecting some other mechanisms in the coronary artery wall itself. This could have important consequences also in the course of myocardial infarction. We also found that the ERá gene might provide a candidate gene for coronary artery disease. Men in the HSDS with a long variant of the ERá gene and/or a mutated allele in exon 1 had a significantly greater severity of coronary artery disease than did men with other forms of the gene. They were also more susceptible to coronary thrombosis and myocardial infarction. To conclude, these studies suggest that ERá and eNOS genetic variations are associated in the mechanisms of coronary artery disease pathogenesis in men.