Role of Dopaminergic and Glutamatergic Systems of the Striatum in the Mechanisms of d-Amphetamine and Ammonia Neurotoxicity

Abstract

Väitöstyössä tutkittiin amfetamiinin ja sydnokarbin aiheuttamia kemiallisia muutoksia rotan aivojuoviossa. Sydnokarb on Venäjällä kehitetty psykostimulatti. Se ei aiheuta riippuvuutta niin kuin amfetamiini, eikä sitä siksi käytetä huumausaineena. Molemmat lääkkeet lisäsivät hermovälittäjäaineiden dopamiinin ja glutamiinin solunulkoista pitoisuutta ja kiihdyttivät dopamiinin aineenvaihtoa. Ne lisäsivät myös hydroksyyliradikaalien muodostumista ja aiheuttivat stereotyyppistä käyttäytymistä. Dopamiinin antagonisti sulpiridi esti dopamiinin aiheuttamia neurotoksisia muutoksia, mutta lisäsi stereotyyppistä käytöstä. Sydnokarb osoittautui vähemmän neurotoksiseksi kuin amfetamiini, koska sen aiheuttamat muutokset olivat vähäisempiä ja tulivat hitaammin.

Aivojen ammoniakkipitoisuuden liiallinen lisääntyminen johtaa koomaan ja lopulta kuolemaan, kun dopamiini- ja glutamiinivälittäjäaineiden toiminta häiriytyy.

Ammoniumioneja sisältävän liuoksen infuusio lisäsi nopeasti dopamiinin ja sen aineenvaihduntatuotteiden vapautumista aivojuoviosta. Sen esti inhiboiva neuromodulaattori tauriini. Ammoniakki aktivoi myös liiallisesti glutamaatin N-metyl-D-aspartaattireseptoreita, mikä edelleen lisää hydroksyyyliradikaalien ja syklisen guanosiinitrifostaatin muodostumista. Tauriini esti nämäkin muutokset. Tutkimus on ensimmäinen suora osoitus elävällä eläimellä siitä, että tauriini on tehokas hermostoa suojaava aine.

The study focused on the chemical changes in the rat striatum induced by d-amphetamine and sydnocarb. Sydnocarb is a Russian-invented psychostimulant that is not addictive and thus less susceptible for abuse. Both drugs increased the extracellular concentrations of dopamine and glutamate neurotransmitters and fomented dopamine metabolism. They also enhanced hydroxyl radical formation and induced stereotypic behavior. The dopamine antagonist sulpiride attenuated the neurotoxic effects of amphetamine but enhanced stereotypy. Sydnocard proved to be less neurotoxic than amptehamine, since its neurotoxic effects were less pronounced with slower onset.

The excessive increase in brain ammonia leads to coma and eventual death when the functions of dopamine and glutamate transmitters are seriously perturbed. Infusion of ammonium ions greatly enhanced liberation of dopamine and its metabolites from the striatum. These effects were blocked by taurine, an inhibitory neuromodulator. Ammonia also overactivates the N-methyl-D-aspartate class of glutamate receptors, which further enhances the formation of hydroxyl radicals and cyclic guanosine triphosphate. Taurine also prevented these changes. The present study is the first to show in a living animal that taurine is an effective neuroprotectant.