Effect of ASA on The Risk of Gestational Hypertension or IUGR and Prostanoid Synthesis in Pregnant Women Screened by Doppler Ultrasound

Abstract

ASA:n vaikutus raskausmyrkytykseen, sikiön kasvunhidastumaan sekä prostanoidisynteesiin Doppler-tutkimuksen avulla valikoiduissa riskiraskauksissa

Raskausmyrkytys on raskauden jälkipuoliskolle painottuva häiriö, jonka klassiset oireet ovat verenpaineen nousu, turvotukset ja valkuaisvirtsaisuus, ja joka saattaa johtaa kouristuksiin. Yleismaailmallisesti ajatellen se on yleisin äidin ja sikiön kuolinsyy.

Raskausmyrkytys käsitetään istukasta johtuvaksi sairaudeksi, jossa verisuonia laajentavan prostasykliinin tuotanto on alentunut, ja verihiutaleista tulevan tromboksaanin tuotanto on puolestaan lisääntynyt, mikä johtaa verihiutaleiden kokkaroitumiseen ja pienten verisuonten supistumiseen. Nämä havainnot ovat johtaneet ajatukseen, että verihiutaleiden toimintaa estävillä lääkkeillä kuten asetyylisalisyylihapolla (ASA) saatettaisiin estää tai hidastaa taudin puhkeamista. Aikaisemmat ristiriitaiset tulokset ASA:n tehosta raskausmyrkytyksen estossa ovat saattaneet johtua eroista potilasvalinnassa. Hoidon aloitusajankohta ja käytetty ASA-annos ovat myös vaihdelleet suuresti.

Aluksi selvitimme ASA:n annoksen merkitystä prostanoidien muodostumiselle sekä raskauden aikana että muulloin. Annostasoilla 0,5 ­ 2 mg/kg/vrk saavutettiin kaikilla tromboksaanin tuotannon väheneminen ilman haitallista vaikutusta prostasykliinin tuotantoon. Tämän vuoksi jatkotutukimuksiin valittiin pienin annos eli 0,5 mg/kg/vrk.

Satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 120 raskaana olevalle naiselle, joilla esitietojen perusteella katsottiin olevan suurentunut riski raskaudenaikaiseen verenpainetautiin tai sikiön kasvunhidastumaan tehtiin 12-14 raskausviikolla kohtuvaltimoiden ultraäänitutkimus (Doppler). Naiset, joilla oli poikkeava virtauskuvio molemmissa kohtuvaltimoissa satunnaistettiin ASA- ja lumeryhmiin. Käytettyä 0,5 mg/kg ASA:n vuorokausannosta nostettiin, mikäli äidin raskauden aikainen painonnousu oli yli 10% lähtöpainosta. ASA-hoito ehkäisi merkitsevästi raskauteen liittyvän verenpainetaudin, etenkin varhaisen ennen 37 raskausviikkoa ilmaantuvan taudin ja raskausmyrkytyksen kehittymistä. Sikiön kasvunhidastuman esiintymiseen ASA-hoidolla ei ollut tilastollisesti merkitsevää vaikutusta.

Tutkimuksemme perusteella kohtuvaltimoiden Doppler-tutkimuksella voidaan jo 12-14 raskausviikolla riskiraskauksien joukosta löytää ne raskaudet, jotka vaativat huolellista seurantaa, ja joissa on suurentunut riski raskaudenaikaiseen verenpaineen nousuun ja raskausmyrkytykseen. Toisaalta normaali virtauskuvio kohtuvaltimoissa alkuraskaudessa poissulkee suurelta osin verenpaineen nousuun liittyvät vaikeat raskauskomplikaatiot. Kohtuvaltimoiden virtausmittaukseen liittyvien väärien positiivisten löydösten määrän vähentämiseksi tulisi tulevaisuudessa kehittää jokin menetelmä.

ASA-hoito ehkäisee raskauteen liittyvää verenpaineen nousua ja raskausmyrkytystä, kun hoito kohdistetaan korkean riskin omaaviin raskaana oleviin naisiin ja hoito aloitetaan jo 12-14 raskausviikolla.

The aim of the study was to evaluate the efficacy of low-dose acetylsalicylic acid (ASA) in the prevention of pregnancy-induced hypertension (PIH) or intrauterine growth restriction (IUGR) in high-risk women screened by Doppler ultrasound at 12-14 weeks of gestation.

It was found that, within a dose range of 0.5-2.0 mg/kg/day, ASA has a favourable effect on the ratio of prostacyclin to thromboxane A2 in hypertensive pregnant women. Thereafter, 120 women with anamnestic risk factors for hypertensive disorders of pregnancy were screened by Doppler ultrasound at 12-14 weeks of gestation. Ninety women with bilateral notches in the uterine arteries were randomised to ASA (0.5mg/kg/day) (n = 45) and placebo (n = 45) groups. Forty-three in both groups were successfully followed up. Outcome data was also obtained on 29 of the 30 women without bilateral notches.

Five women allocated to ASA had PIH versus 16 of those on placebo (RR 0.31, 95% CI 0.13-0.78). The PIH was proteinuric in two pregnancies in the ASA group as contrasted to ten in the placebo group (RR = 0.20, 95% CI 0.05-0.86). The hypertension developed before 37 gestational weeks in two women randomised to ASA and in nine randomised to placebo (RR = 0.22, 95% CI 0.05-0.97). Two women in the placebo group had pre-eclampsia and one had PIH concomitant with IUGR. In the ASA group there was no IUGR concomitant with PIH. Studying bilateral notches in the uterine arteries at 12-14 weeks of gestation in high-risk pregnancies turned out to be a sensitive screening test (sensitivity 75-84%) in predicting PIH or IUGR, but it had a rather low specificity (41-50%). With advancing pregnancy, the sensitivity decreased to 35% at 32-34 weeks of gestation, while the specificity and the positive predictive value increased to 94% and 59%, respectively.

The women in the placebo group had significantly lower excretion of the metabolite of PGI2 at 12-14 weeks in pregnancies destined to develop pre-eclampsia than in other pregnancies. In pregnancies complicated with PIH before 37 weeks of gestation, the balance of PGI2 and TxA2 was shifted in favour of TxA2. High-risk pregnancies with bilateral notches in the uterine arteries were associated with significantly higher urinary levels of 9a, 11b -prostaglandin F2 than normal pregnancies at both 12-14 and 32-34 weeks of gestation.

In conclusion, ASA given to pregnant women at high risk of gestational hypertension significantly reduces the incidence of PIH and especially early-onset pre-eclampsia, when the treatment is started at 12-14 weeks of gestation. The occurrence of bilateral notching in the uterine arteries at 12-14 weeks of gestation is a very sensitive predictor of hypertensive disorders of pregnancy in high-risk women.