The Role of α6 Subunit-containing GABAA Receptors in Behavioral Effects of Alcohol and Drug Treatments

Abstract

α6-Alayksikön sisältävien GABAA-reseptorien merkitystä alkoholi- ja lääkekäsittelyjen aiheuttamiin käyttäytymisvaikutuksiin tutkittiin käyttäen kahta erilaista geneettistä jyrsijämallia. Näille reseptorialatyypeille ei ole selektiivisiä ligandeja joten geneettistä muokkausta käytettiin alayksikön merkityksen selvittämiseksi. a6-Alayksikkö ilmenee ainoastaan pikkuaivojen jyvässoluissa ja sen sisältämät reseptorit ovat epäherkkiä bentsodiatsepiinien sitoutumispaikan agonisteille kuten diatsepaamille, ainakin in vitro. Tämä helpottaa tulosten tulkintaa arvioitaessa tämän reseptorialatyypin roolia käyttäytymisessä.

Pistemutaatio rottamallissa (ANT/AT rotat) tekee normaalisti bentsodiatsepiiniagonisti-epäherkistä a6-alayksikön sisältävistä GABAA-reseptoreista herkkiä bentsodiatsepiiniagonisteille. a6-Poistogeenisessä hiirikannassa (a6-/-) a6-alayksikköä koodaava geeni on inaktivoitu, joten a6-alayksikköä ei ilmennetä a6-/- hiirissä.

a6-Alayksikön puuttuminen ei vaikuttanut hiirten motorisiin toimintoihin lukuunottamatta diatsepaamin aiheuttaman liikesuorituksen heikkenemisen voimistumista. Lisäksi a6-/- hiirten ahdistuneisuuden taso oli lievästi kohonnut ja niiden latenssi korkean lämpötilan aiheuttamalle kivulle pidentynyt. a6-Alayksikön puuttumisella ei ollut vaikutusta toleranssin kehittymiseen alkoholin ja diatsepaamin liikesuoritusta heikentävälle vaikutukselle. Krooninen altistus kohtuullisille alkoholiannoksille ei vaikuttanut a6-geenin transkription säätelyyn. Poistogeeninen a6-/- hiirikanta ja mutantti rottamalli eroavat luonnostaan toisistaan, mahdollistaen siten erilaisten GABAA-reseptori-alatyyppien merkityksen tutkimisen pikkuaivojen fysiologiassa.

a6-Alayksikön sisältävien GABAA-reseptorien farmakologista aktivointia tulisi välttää jotta rajoitetaan liikesuorituksen heikkeneminen. Niiden aktivaatio saattaa tosin lievittää ahdistusta. Villityypin a6-alayksikkö reseptorikompleksissa estää epänormaalin voimakkaan diatsepaamiherkkyyden, mutta a6-alayksikkö ei osallistu toleranssin kehittymiseen kroonisissa alkoholi- ja diatsepaamikäsittelyissä.

The role of a6 subunit-containing GABAA receptors in behavioral effects of alcohol and drug treatments was studied by using two different genetic rodent models. The shortage of selective ligands to probe these receptors in vivo forces to use genetic modifications to identify significance of the subunit. Well-known localization of the a6 subunit expression in the cerebellar and cochlear nucleus granule cells and its pharmacological insensitivity to diazepam, a benzodiazepine (BZ) site agonist, assure interpretation of behavioral results.

The point mutation in rat model (ANT/AT rat lines) makes the normally BZ agonist-insensitive a6 subunit-containing GABAA receptors BZ agonist-sensitive. In the a6 knockout mouse line the a6 subunit gene is inactivated and, consequently, a6 subunit is not produced in the a6-/- mice.

The lack of the a6 subunit did not affect the motor functions in mice but exclusively increased motor-impairing effect of diazepam. The slightly increased anxiety level and slowed latency to thermal pain were additional phenotypic features of the a6-/- mice. The lack of the a6 subunit was not crucial for the development of tolerance to motor-impairing effects of ethanol and diazepam. Chronic administration of moderate ethanol doses did not affect the transcriptional control of the a6 subunit gene. Moreover, the knockout mouse and mutant rat models are inherently distinct and allow studying different aspects of cerebellar GABAA receptor function.

Thus, the activation of a6 subunit-containing GABAA receptors should be avoided to limit impairment of motor performance, although this action might contribute to anxiolysis. The presence of the wild-type a6 subunit staves off abnormally strong diazepam sensitivity, although this subunit does not participate in tolerance development to chronic ethanol and diazepam administrations.