Immune system genes and multiple sclerosis A case-control study in a Finnish population

Abstract

Multippeliskleroosi (MS) on keskushermoston tulehduksellinen demyelinoiva sairaus, joka tavallisesti alkaa aikuisuuden kynnyksellä ja aiheuttaa kroonisia neurologisia oireita, jotka voivat johtaa vaikeaankin invaliditeettiin. Demyelinaation kehittymisessä ovat immunologiset mekanismit, sekä soluvälitteiset että humoraaliset immuunivasteet, keskeisiä. Taudin syytä ei tiedetä, mutta kaksos-, perhe- ja väestötutkimukset ovat osoittaneet, että taudin alttiuteen liittyvät geneettiset tekijät ja ympäristötekijät. HLA-assosiaatiotutkimuksissa on todettu, että eurooppalaisperäisessä väestössä MS-potilaista noin 60 %:lla on HLA luokan II -alueelta löytyvä DR2,DQ6-haplotyyppi kun normaaliväestössä sitä on noin 30 %:lla. Lisäksi MS-perheillä tehdyissä koko perimän kattavissa tutkimuksissa on varmistettu HLA-alueen merkitys MS-taudissa, mutta myös osoitettu, että useat geenit vaikuttavat taudin alttiuteen.

Väitöskirjatutkimuksessani tutkin immunologisen järjestelmän geenien merkitystä MS-taudin alttiudessa ja sen vaikeusasteessa. Valittujen geenien toiminta liittyi oleellisesti auttaja-T-solujen aktivaatioon, mikä on merkityksellinen antigeeni-spesifisen immuunivasteen muodostumisessa. Lisäksi valitsimme pääsääntöisesti sellaisia geenipolymorfismeja, jotka sijaitsevat geenin koodavalla alueella tai sen säätelyalueella. Tällaiset geenipolymorfismit todennäköisesti ovat biologisesti merkityksellisiä. Valitut geenipolymorfismit sijaitsivat seuraavissa geeneissä: HLA DRB1/3/4/5-alleelit, solujenvälinen adheesiomolekyyli-1 (ICAM-1), sytotoksinen-T-lymfosyyttiantigeeni-4 (CTLA-4), estrogeenireseptori-1 (ESRI), tumour necrosis factor (TNF), interleukiini-1 (IL-1), interleukiini reseptori antagonisti (IL-1RA), interleukiini-10 (IL-10), kemokiinireseptori-5 (CCR5) ja plasminogeeni inhibiittori-1 (PAI-1).

Tutkimus perustui tapaus-verokkiaineistoon. Tutkimukseen osallistui 116 TAYS:n neurologian klinikan suomalaista MS-potilasta. Tutkimuksessa käytettiin kahta verrokkiaineistoa. Verokkiaineisto 1 käsitti 109 tervettä suomalaista henkilöä, joiden sukupuoli- ja ikäjakaumat olivat samanlaiset kuin MS-potilailla. Verokkiaineisto 2 käsitti 400 tervettä aikuista, jotka olivat luovuttaneet verta Tampereen veripalvelussa.

Tutkitussa aineistossa HLA DR2 alleeli odotusten mukaisesti liittyi MS-taudin alttiuteen. Se lisäsi taudin riskiä noin nelinkertaisesti. Tutkimuksessa myös havaittiin, että HLA DR1 alleeli saattaa antaa suojaa MS-taudille, mistä on jo aikaisemmissakin tutkimuksissa saatu viitteitä. Tutkimustemme mukaan DR1 alleelin antama suoja voi olle riippuvainen toisen kromosomin HLA-tyypistä, sillä erittäin merkittävän suojan MS-taudille antoi DR1 alleelin ja DR53 alleelin kantajuus. Tutkituista ei-HLA alueen geeneistä mikään ei liittynyt merkitsevästi MS-taudin alttiuteen. Mutta ICAM-1, ESRI, IL-1RA ja PAI-1 geenit lisäsivät MS-taudin riskiä naisilla. Miehillä mikään tutkituista geeneistä ei liittynyt taudin riskiin. Tuloksemme ehdottavat myös, että IL-10:n geenipolymorfismin heterotsygoottimuoto voi suojata vaikeammalta tautimuodolta.

Tutkimuksemme ehdottaa, että HLA-alleelit eivät vain altista, mutta voivat antaa suojaa MS-taudille. Lisäksi HLA-alleelien välinen yhteistyö voi olla merkityksellinen taudin riskille. Tutkimuksemme tuo myös tukea ajatukselle, että MS-taudin geneettisessä taustassa voi olla eroja miesten ja naisten välillä. Tämän eroavuuden voi selittää sukupuolihormonien vaikutus immuunijärjestelmän toimintaan. Tutkimuksemme mukaan MS-potilaan synnynnäinen kyky tuottaa IL-10:tä voi vaikuttaa hänen sairautensa ennusteeseen. Tutkimus antaa uutta mielenkiintoista tietoa MS-taudin mahdollisesta geneettisestä taustasta, mutta tutkimuksen tulokset ovat kuitenkin alustavia ja ne täytyy varmistaa toisissa riippumattomissa aineistoissa.

Multiple sclerosis (MS) is a chronic, inflammatory and demyelinating disease of the central nervous system. Twin, family and population studies have shown that both genetic and environmental factors affect the susceptibility of MS, although etiology and pathogenesis of this disease is not clear. The HLA DR2 haplotype predisposes to MS in Caucasians, suggesting dysregulated immune responses or autoimmune etiology in the expression of MS. Otherwise, genetic factors involved in MS are unknown. In this work contributions of immune system genes, HLA DRB1/3/4/5 alleles, intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1), cytotoxix-T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), estrogen receptor I (ESRI), interleukin-1 (IL-1) region genes, interleukin-10 (IL-10), tumor necrosis factor- (TNF-, plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) and chemokine receptor-5 (CCR5), were evaluated on MS susceptibility and severity in a relatively genetically homogenous population of the Finns. In this cohort the expected association between DR2 allele and MS was found. In the analyses of HLADRB1/3/4/5-alleles it emerged that DR1 and DR53 together have a striking protective effect against MS. None of the non-HLA polymorphisms were associated with the susceptibility of MS. However, in the analysis based on sex, it emerged that ICAM-1, ESRI, IL-1RA and PAI-1 genes are significantly or tentatively associated with MS in women but not in men. From the studied genes a functional polymorphism of IL-10 gene affected the severity of MS. The present study suggest many aspect in the genetic background of MS. First, the synergistic effects of HLA alleles rather than individual effects of these alleles may underlie the disease protection. Furthermore, findings suggest that genetic basis of MS may have differences between women and men. The IL-10 gene association with disease severity suggest that differential expression of IL-10 can modify the pathogenesis of MS. Although the findings of the present study show important views on MS, they are preliminary and need to be tested in independent data-sets.