Familial glioma - a molecular genetic and epidemiological study

Abstract

Aivokasvainten perinnöllisyyttä selvittävä molekyyligeneettinen ja epidemiologinen tutkimus

Glioomat, joita todetaan Suomessa vuosittain n. 260 uutta tapausta, ovat yleisimpiä keskushermostokasvaimia. Glioomia tiedetään esiintyvän joissakin perinnöllisissä syöpäoireyhtymissä kuten neurofibromatoosi 1 ja 2:ssa sekä harvinaisemmassa Li-Fraumeni -oireyhtymässä. Lisäksi kliinisessä työssä ja epidemiologisissa tutkimuksissa on kuvattu sukuja, joissa esiintyy useita glioomia ilman, että suvuissa olisi kuitenkaan tunnettuja syöpäoireyhtymiä. Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää, olisiko näissä perheissä yhtenäinen, vielä tunnistamaton kasvainoireyhtymä. Tampereen yliopistollisessa sairaalassa vuosina 1983-1994 leikattujen 369 glioomapotilaan joukosta löytyi kyselytutkimuksen perusteella 25 perhettä, joissa oli ollut kaksi tai useampia glioomia. Näiden sukujen avulla pyrimme kartoittamaan glioomaperheiden jäsenten riskiä sairastua erilaisiin kasvaimiin sekä etsimään familiaalisen gliooman taustalla olevaa geeniä. Syöpäriskin arviointia varten selvitimme glioomasukujen jäseniä kirkonkirjojen ja väestörekisteritietojen avulla. Suomen Syöpärekisterin tiedostojen avulla selvisi, että Suomen muuhun väestöön verrattuna familiaalista glioomaa sairastavissa perheissä oli ollut 4,4-kertainen riski sairastua meningioomiin ja 4,0-kertainen riski sairastua ihomelanoomiin. Glioomien, meningioomien ja melanoomien esiintymiseen samoissa suvuissa on aiemminkin kiinnitetty huomiota. Nämä samansuuntaiset tulokset saattavat olla viite uudesta, melko harvinaisesta kasvainsyndroomasta.

Glioomille altistavan geenivirheen etsimiseen käytimme useita rinnakkaisia tutkimusmenetelmiä. Mutaatioanalyysillä tai immunohistokemiallisin värjäyksin emme löytäneet viitteitä jo tunnettujen syövälle altistavien geenien (p53, NF1, p16, RB1) osallisuudesta perheittäisten glioomien syntyyn. Koko genomin kattavan kytkentäanalyysin avulla löysimme kuitenkin uuden kromosomialueen, joka osoitti merkittävää kytkeytymistä perheittäiseen glioomaan.

Assosiaatioanalyysi ja transmission/disequilibrium test (TDT) osoittivat myös merkittävää kytkeytymistä samalle alueelle kromosomin 15 pitkään käsivarteen. Tuloksemme viittaa siihen, että perheittäin esiintyvän gliooman taustalla on yhtenäinen, vielä tunnistamaton geenivirhe, joka saattaa jopa olla peräisin sukujen yhteisestä kantavanhemmasta. Geenivirheellä on alhainen läpäisevyys, mikä tarkoittaa sitä, että vain harvat geenivirheen kantajat sairastuvat. Silloin myös virheellisen geenin kantajan riski sairastua elinaikanaan glioomaan on hyvin alhainen.

Geenivirheen paikallistamisen jälkeen ovat seuraavia tutkimuskohteita geenin rakenteen analyysi ja toiminnan selvittäminen. Tämä tieto saattaa johtaa uusien hoitomuotojen kehittämiseen glioomapotilaille, jos geenin virheellinen toiminta pystytään korjaamaan.

Familial Glioma - A Molecular Genetic and Epidemiological Study

Hereditary predisposition to gliomas has been established for certain multisystem disorders, such as neurofibromatosis 1 and 2, tuberous sclerosis, and Li-Fraumeni and Turcot s syndromes. Some familial aggregations of gliomas, however, cannot be explained by these syndromes. The aim of this study was to find out whether a novel tumor syndrome with gliomas as the major manifestation could be identified.

A material of 25 families with two or more glioma patients was collected through questionnaires sent to 369 consecutive glioma patients undergoing surgery at Tampere University Hospital during 1983-1994. The cancer risk of 2664 family members was estimated through the population-based files of the Finnish Cancer Registry. Among 12 families with adult onset gliomas, the risk of skin melanoma was 4.0-fold (95% confidence interval: 1.5-8.8) compared to the general population, and the risk of meningioma was 5.5-fold (95% confidence interval: 1.1-16). In accordance with earlier studies, this suggests the presence of a novel brain tumor-melanoma syndrome. A rare novelty is presented, however, since the majority of the familial glioma pedigrees did not show evidence of this syndrome. Molecular genetic and immunohistochemical analyses were also performed to investigate genetic changes in familial gliomas and to search for prediposing gene defects in families with multiple glioma patients. Immunohistochemistry was used to examine the protein expression of the p53, p16, RB and NF1 tumor suppressor genes, which are often regarded as candidate genes for familial glioma. The protein expression of these genes was similar in familial gliomas and in non-familial controls. In a sequencing analysis, no germline mutations of the p53 gene were found among familial glioma pedigrees. This suggests that these known tumor suppressor genes are not likely to play a major role in familial predisposition to gliomas.

In order to identify novel chromosomal loci associated with familial glioma, a genome scan by nonparametric linkage analysis was performed. The strongest linkage was observed near the telomere of the long arm of chromosome 15. Association analysis by Haplotype Pattern Mining and transmission/disequilibrium test gave further evidence for significant association and transmission distortion in the same genetic area at 15q. These results are compatible with the clinical and epidemiological findings suggesting the presence of a low-penetrance susceptibility gene for familial glioma. Thus, the first molecular genetic evidence for familial glioma as a distinct genetic entity presents a novel susceptibility locus at 15q23-q26.3.