OCCURRENCE OF CERVICAL CANCER AND HUMAN PAPILLOMAVIRUS IN FINLAND AND ESTONIA: IMPLICATIONS FOR VACCINATION PROGRAMS

Abstract

Kohdunkaulan syöpä on maailmalla toiseksi yleisin syöpä naisilla. Siitä johtuvaa kuolleisuutta voidaan vähentää irtosolunäytteeseen (Papa-näyte) perustuvalla seulontaohjelmalla. Suomen ja Viron välillä kohdunkaulasyövästä johtuvassa kuolleisuudessa on jopa kolminkertainen ero. Suomessa seulontaohjelma on toteuteutunut hyvin, Virossa samanlaista seulontaa ei ole. Erilaisen sairastavuuden takana on myös eroja erilaisten riskitekijöiden kuten sukupuoliteitse tarttuvien virusten ja bakteerien yleisyydessä, tupakoinnissa ja sosioekonomisissa olosuhteissa.

Molekyylibiologiset menetelmät ovat vahvistaneet, että ihmisen papillomavirus (HPV) on eritäin merkittävä kohdunkaulan syövän riskitekijä, erityisesti eräät sen alatyypit, kuten HPV 16. Virusta vastaan on äskettäin kehitetty rokote, joka estää papillomaviruksen aiheuttamia infektioita ainakin eläimillä. Koska rokotteen tavoiteltu vaikutus, kohdunkaulan syövän väheneminen tulee ilmi vasta vuosien tai vuosikymmenien kuluttua, olisi rokotteen käyttökelpoisuuden ja mahdollisen tehon testaamiseen tarpeellista käyttää sellaista tutkimusasetelmaa, jonka avulla tarvittavat johtopäätökset voitaisiin tehdä lyhyemmässä ajassa. Eräs mahdollisuus on perustaa arvio seulonnassa mahdollisesti havaittaviin syövän esiasteisiin.

Tämän väitöskirjatyön perimmäisenä tavoitteena oli selvittää, miten HPV-rokotteen tehoa ja muita ominaisuuksia parhaiten voitaisiin testata Suomessa ja Virossa ( Nk. faasi III ja IV -tutkimukset). HPV tartunnaan esiintyvyys väestötasolla on tärkeä tieto rokoteohjelman valmistelussa. Yksi mahdollisuus on käyttää hyväksi tietoa, että HPV-tartunta aiheuttaa vasta-aineiden nousun, joka voidaan todeta laboratoriokokein seerumista. Tutkimme vasta-aineiden pysyvyyttä HPV16 tartunnan saaneiden naisten seeruminäyteistä jotka olivat peräisin Kansanterveyslaitoksen neuvolaserologisen laboratorion seerumipankista. HPV16-vasta-aineet olivat todettavissa vielä useiden vuosien kuluttua tartunnasta otetuista näytteistä.

Tutkimuksesta kävi myös ilmi, että HPV16 tapausten ilmaantuvuus oli merkittävästi korkeampi nuorilla äideillä eikä siinä ollut merkittäviä eroja vuosina 1980 - 1990. Tutkimuksessa vertailtiin myös sukupuolitautien esiintyvyyttä suomalaisilla ja virolaisilla äideillä. HPV16, Clamydia trachomatis ja herpes simplex 2 (HSV-2) vasta-aineet olivat yhtä yleisiä Suomessa ja Virossa. Koska HPV16 on klamydian ja HSV-2;n tapaan sukupuoliteitse tarttuva tauti oletimme, että voisimme löytää riskikäyttäytyjien ryhmän tutkimalla kaikkien kolmen mikrobin vasta-aineita samoista näytteistä. Tulosten perusteella emme kuitenkaan voineet määritellä HPV16-tartunnalle erityistä riskiryhmää ja siksi HPV-rokote tulisikin suunnata kaikille naisille. HPV-tartuntojen yleisyys väestössä oli korkea, seropositiivisia äitejä oli Suomessa 40 % ja Virossa 29 % vuosina 1996-1997.

Jotta rokotteen tehoa kohdunkaulan syövän esiasteiden ehkäisyssä voitaisiin näissä olosuhteissa tutkia, täytyy tutkimuksen kattavuus olla laaja. Suomessa 6 900 naista täytyy saada oikeaa rokotetta ja 6 900 lumerokotetta. Virossa kohdunkaulan syövän esiasteita ei seulota. Tämän vuoksi rokotteen tehokkuutta tutkittaisiin käyttämällä invasiivisia syöpätapauksia ja tutkimuksen kattavuus tulisi olla 4 500 oikeasti rokotettua ja 9 000 lumerokotettua. Sekä Suomessa että Virossa toimii väestötasoinen syöpärekisteri, joka mahdollistaa tutkimukseen osallistuvien pitkäaikaisen seurannan.

Infection with oncogenic, high risk human papillomaviruses, most notably types 16 and 18, is the major risk factor for subsequent development of cervical cancer. Vaccination of different animal species against their naturally occurring papillomavirus infections with empty DNA-free capsids, also known as virus-like particles, has proved to be effective against both the infection and the following tumour development. Generation of high titers of neutralizing antibodies is considered to be the mode of action of VLP vaccination, but induction of cell-mediated immune responses may also be involved, and the second generation HPV vaccines aim at the enhancement of the latter.

In the present study stability of the VLP antibody response following a natural HPV16 infection, prevalence and incidence of the HPV6, 11 and 16 infections, and invasive cervical cancer as well as its immediate precursor, CIN III, were evaluated in Finland and Estonia. Finally, different study designs for phase IV and combined phase III and IV trials for preventive HPV vaccination were considered for the two countries.

Following natural HPV16 infection the serum antibodies are stable for at least five years, and pregnancy may have only little to do with antibody persistence. We found that both HPV16 and HPV6/11 infections are highly prevalent both in Finnish and Estonian pregnant women with overall seroprevalences of 40% and 29% for HPV16, and 23% and 40% for HPV6/11 respectively. In young Finnish mothers ( Due to the lack of organized screening for cervical cancer the cumulative incidence of invasive cervical cancer is on average three to four times higher in fertile-aged Estonian women (0.62/million) compared to Finnish women (0.14/million). In fertile-aged women, the Finnish figures approach the Estonian figures only if the immediate precursor of the invasive disease, cervical intraepithelial neoplasia grade III (CIN III), that is registered in Finland but not in Estonia, is added to the Finnish figures.

Two study designs for efficacy trials (phase III to phase IV) with potentially licensable preventive HPV vaccines were considered. The first one aims at direct continuation of a placebo-controlled clinical phase III trial to a cancer registry linkage based phase IV trial with invasive cervical cancer and CIN III (CIN III+) as the endpoint. The possibility to offer the most efficient means for cervical cancer control, organized cytological mass-screening, for 6,900 vaccines after the clinical trial has been completed and to compare their cumulative CIN III+ incidence both against 6,900 placebo vaccinees and a randomised control group (15,000 women) makes the planned Finnish design unique. In Estonia, after licensing of preventive HPV vaccines a phase IV trial could be conducted among approximately 4,500 vaccinees and 9,000 placebo/controls in a most cost-efficient way by exploiting the population-based cancer registry. The ethical aspects of conducting a phase IV trial with a cancer endpoint with a vaccine that has been licensed for use against a surrogate endpoint warrants careful consideration.

Overall, Finland and Estonia offer unique venues for the evaluation of the primary prevention of HPV-associated cervical cancer.