Genetic Epidemiology of Hereditary Prostate Cancer in Finland

Abstract

Eturauhassyöpä on miesten yleisin syöpätauti. Periytyvän syövän tutkimus on tällä hetkellä yksi keskeisimpiä syöpätutkimuksen alueita. Tässä väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin geneettisiä riskitekijöitä ja eturauhassyövälle altistavia geenivirheitä suomalaisessa väestössä käyttäen epidemiologisia ja molekyyligeneettisiä menetelmiä.

Laajassa 1546 eturauhassyöpäpotilaan ja heidän 11427 lähisukulaisensa rekisteripohjaisessa epidemiologisessa tutkimuksessa, todettiin eturauhassyöpäpotilaiden miespuolisilla sukulaisilla muuhun väestöön verrattuna koholla oleva, noin kaksinkertainen, eturauhassyöpäriski. Nuorella iällä ( Kytkentätutkimuksessa, jossa oli mukana yhteesä 360 eturauhassyöpäperhettä Suomesta, Ruotsista ja Yhdysvalloista, paikannettiin DNA-näytteiden perusteella eturauhassyövälle altistava periytyvä geenivirhe X-kromosomiin alueelle Xq27-q28. Löydös oli kansainvälisestikin merkittävä ja se julkaistiin yhdessä alan arvovaltaisimmista lehdistä (Nature Genetics). Tutkimukseen osallistui Suomessa yli 1000 henkilöä, eturauhassyöpäpotilaita ja heidän sukulaisiaan, mikä merkittäviltä osin mahdollisti geenin paikantamisen. Paikannettu geeni (HPCX) näyttää selittävän erityisen suuren osan (n. 40%) tutkittujen suomalaisten eturauhassyöpäsukujen eturauhassyöpätapauksista. Tutkimus osoittaa selkeästi suomalaisessa väestössä periytyvään eturauhassyöpään liittyvän syöpävaaran. Tästä tiedosta on jo sinällään apua eturauhassyöpäpotilaiden neuvonnassa ja seulonnassa. Lisäksi tutkimuksen tulosten perusteella seerumin prostataspesifisen antigeenin (PSA) testaus ja seuranta voisivat olla aiheellisia eturauhassyöpäperheiden yli 45 vuotiailla miehillä, erityisesti, jos lähisukulaisen eturauhassyöpä on todettu alle 60 vuotiaana tai perheessä on kolme tai useampia eturauhassyöpätapauksia.

Tutkimuksessa pystyttiin hyödyntämään ja yhdistämään epidemiologisen tutkimuksen mahdollisuuksia Suomessa ja ihmisen genomiprojektin tuloksia. Näiden resurssien yhdistämisestä voi jatkossakin olla merkittävää hyötyä esim. yksilöllistä eturauhassyöpävaaraa mittaavan DNA-sirun kehittelyssä.

Family history is one of the strongest risk factors for prostate cancer. Five to ten percent of prostate cancers may be strongly influenced by inherited genetic defects. The aim of this study was to search for genetic risk factors and susceptibility genes for human prostate cancer in Finland using epidemiological and molecular genetic methods.

The analysis of the standardized incidence ratios (SIR) of prostate cancer and other cancers in 11,427 first-degree relatives of 1,546 prostate cancer patients indicated that male relatives of prostate cancer patients had a significantly increased, approximately 2-fold, relative risk of prostate cancer. We also observed an association between gastric cancer and early-onset prostate cancer.

We then developed and validated a new method for rapid, nation-wide cancer family ascertainment using Finnish Cancer Registry data on 35,761 prostate cancer cases over a 40-year period. This "population array" is based on the sorting of the cancer registry data by family name and place of birth, as well as the determination of a higher than expected number of cancer cases (elevated standardized prevalence ratio, SPR) associated with such combinations. 468 candidate prostate cancer families were identified using this approach.

As a part of an international genetic linkage collaboration, we obtained evidence for the location of a prostate cancer susceptibility gene on the X chromosome at Xq27-q28 (HPCX). Linkage with a maximum two-point LOD score of 4.60 was observed in 360 families from Finland, Sweden and the USA. The HPCX locus on Xq27-q28 seems to explain a particularly large fraction of the Finnish hereditary prostate cancer cases, especially among families with no male-to-male transmission and late age of diagnosis. In contrast, we found no evidence of the involvement of the HPC1 locus at 1q24-q25 in Finnish families.

We also investigated, whether mutations of the E-Cadherin gene (CDH1) would be involved in cancer predisposition in families and individual patients with both gastric and prostate cancers. Fifteen of the 180 Finnish hereditary prostate cancer families (8.3%) had one or more gastric cancer cases. No truncating or splice-site CDH1 mutations were identified. However, a novel S270A missense mutation in exon 6 of the CDH1 was found in a small fraction of prostate cancer cases in Finland. Individual rare mutations and polymorphisms in the CDH1 gene may therefore contribute to the onset of prostate cancer, but the CDH1 gene does not explain the link between prostate and gastric cancers at the population level.

The improved knowledge of the epidemiology and molecular basis of hereditary prostate cancer has led to a need to provide counseling and clinical follow-up for men with a strong positive family history of prostate cancer. Serum PSA was elevated in 10% of unaffected men with positive family history of prostate cancer. Seven prostate cancers (3.3%) and two high- grade PIN lesions were diagnosed based on PSA screening in these families, with three cancers occurring in men aged 59 years or less. The results suggested that serum PSA screening may have the utility in the management and follow-up of unaffected male individuals especially in prostate cancer families with an early age of cancer diagnosis.

In summary, this thesis determined the role of familial risk factors in the development of prostate cancer in Finland. We also developed significant research resources for genetic studies of prostate cancer. A novel HPCX locus for prostate cancer predisposition was identified. This locus may be particularly important in prostate cancer causation in Finland.

Finally, serum PSA screening may have the utility in the management and follow-up of unaffected male individuals especially in prostate cancer families with an average early age of cancer diagnosis.