Arterial reactivity and cardiac natriuretic peptides in genetic hypertension, nitric oxide deficiency and renal failure

Abstract

Kohonnut verenpaine ja munuaisten vajaatoiminta aiheuttavat lisääntynyttä sairastavuutta ja kuolleisuutta. Niihin liittyy heikentynyt verisuonitoiminta, joka ilmenee muunmuassa valtimopuuston jäykistymisenä. Valtimoiden jäykkeneminen johtuu niiden rakenteen ja toiminnan muutoksista. Toiminnallisista muutoksista merkittävin on valtimoiden heikentynyt laajenemiskyky. Verenpainetta alentavat lääkkeet kuuluvat olennaisena osana verenpainetaudin nykyiseen hoitoon. Vaikka useiden verenpainelääkkeiden on osoitettu vaikuttavan suotuisasti verisuonitoimintaan, on hoitojen vaikutusmekanismit yhä pääosin tuntemattomia. Tämän työn tarkoituksena oli tutkia kokeellisissa perinnöllisen verenpainetaudin ja typpioksidin puutoksen malleissa ilmeneviä verisuonitoiminnan häiriöitä ja muutoksia sydänperäisten natriureettisten peptidien tuotossa. Näissä koemalleissa selvitettiin myös verenpainetta alentavien lääkehoitojen vaikutuksia verisuonten toimintaan ja rakenteeseen, sekä sydämen natriureettisten peptidien tuottoon. Lisäksi selvitimme verisuonitoiminnan muutoksia ja sydänperäisten natriureettisten peptidien tuottoa kokeellisessa munuaisten vajaatoiminnassa. Erityisenä päämääränä oli tutkia endoteelisolujen erittämien yhdisteiden osuuksia verisuonen laajenemisvasteissa sekä etsiä mahdollisia sileän lihaksen toiminnan muutoksia. Sydämen tuottamista peptideistä tutkimuksen kohteina olivat eteisperäinen natriureettinen peptidi (ANP), B-tyypin natriureettinen peptidi (BNP) ja adrenomedulliini. Verenpainelääkkeistä tutkimukseen valittiin reniini-angiotensiinijärjestelmään vaikuttavat losartaani (AT1-reseptorin salpaaja) ja enalapriili (ACE-estäjä).

Suolilievevaltimolla tehdyissä kokeissa todettiin endoteelivälitteisen verisuonen laajenemisen olevan heikentynyt kohonneessa verenpaineessa ja munuaisten vajaatoiminnassa. Näissä korkean verenpaineen ja lisääntyneen nestetilavuuden malleissa havaitsimme erityisesti sileän lihaksen kaliumkanavien toiminnan kautta välittyvän valtimoiden laajenemisen olevan heikentynyt. Tutkitut lääkehoidot osoittautuivat tehokkaiksi kohonneen verenpaineen alentajiksi ja paransivat merkittävimmin juuri kaliumkanavavälitteistä valtimon laajenemista. Sydämen natriureettisia peptidejä tutkiessamme havaitsimme, että ANP:n ja BNP:n tuotto lisääntyi typpioksidin puutoksessa. Lisäksi havaitsimme, että angiotensiini II on tärkeä natriureettisten peptidien tuoton säätelijä. Kammioiden adrenomedulliinin tuotossa ei puolestaan havaittu muutoksia sydämen hypertrofiaan tai kohonneeseen verenpaineeseen liittyen. Adrenomedulliinin välittämän säätelyn osuus pitkäkestoisessa verenkiertoelimistön häiriötilassa näyttää siten olevan vähäinen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kaikissa tutkituissa verenkiertoelimistön häiriötiloissa endoteeliperäinen valtimoiden laajentuminen oli heikentynyt. Tätä heikentymistä voidaan paljolti selittää häiriintyneellä kaliumkanavien toiminnalla verisuonen sileässä lihaksessa. Tutkitut lääkehoidot lisäsivät endoteelivälitteistä verisuonten laajenemista pääasiallisesti juuri kaliumkanavatoimintaa parantaen. Tämän perusteella verisuonen sileä lihas on endoteelin lisäksi tärkeä verenpainetta alentavien hoitojen vaikutuskohde.

The present study was designed to examine the effects of the long-term losartan (AT1 receptor antagonist)and enalapril (ACE inhibitor) treatments on arterial function and on cardiac natriuretic peptide and adrenomedullin (ADM) gene expression in spontaneously hypertensive rats (SHR), as well as the effects of the long-term losartan treatment on arterial function and on the regulation of cardiac natriuretic peptides in nitric oxide (NO) deficient hypertension in Wistar rats. The influence of renal failure on the control of arterial tone and cardiac natriuretic peptides and ADM in Wistar-Kyoto rats was also evaluated.

The major findings and conclusions are:

1. The attenuated mesenteric arterial relaxations in different forms of experimental hypertension and volume overload seemed to be particularly related to reduced vasodilatation via potassium channels: 1.1. Long-term AT1 receptor antagonist and ACE inhibitor therapies prevented the development of hypertension in SHR, an effect which was associated with enhanced arterial dilatation. The endothelium-mediated relaxation in enalapril- and losartan-treated SHR was augmented in the absence and presence of NO synthase (NOS) inhibition but not under conditions preventing hyperpolarization, and endothelium-independent relaxation was enhanced during receptor- but not during depolarization-mediated precontractions. Therefore, the improved vasodilatation of mesenteric arteries following losartan and enalapril therapies could be attributed to enhanced hyperpolarization of arterial smooth muscle in genetic hypertension. 1.2. Chronic L-NAME hypertension was associated with the impairment of endothelium-dependent and -independent vasorelaxation in Wistar rat. Long-term AT1 receptor antagonism clearly improved arterial dilatation in NO deficiency. The mechanisms underlying the augmented vasodilatation following losartan therapy in this model of experimental hypertension may have included enhanced arterial hyperpolarization, increased sensitivity to NO in smooth muscle, and decreased vascular production of superoxide and vasoconstrictor prostanoids. 1.3. Endothelium-mediated relaxation in rats with chronic renal failure was impaired in the absence and presence of NOS inhibition but not under conditions where hyperpolarization was blocked. In addition, endothelium-independent relaxations via the activation of beta-adrenoceptors and the opening of K+ channels were reduced. Therefore, impaired arterial relaxation in experimental renal failure could be attributed to reduced vasodilatation via potassium channels.

2. Long-term AT1 receptor antagonism and ACE inhibition corrected the mesenteric arterial structural alterations, and normalised the increased dihydropyridine-sensitivity in arterial segments of SHR. Treatment with losartan and enalapril also augmented arterial potassium relaxation in SHR, suggesting an enhanced function of Na+,K+-ATPase, but this effect could not be attributed to changes in circulating sodium pump inhibitor concentration.

3. AT1 receptor antagonism and ACE inhibition for 10 weeks resulted in the regression of cardiac hypertrophy associated with the increase in left ventricular atrial natriuretic peptide (ANP) gene expression in normotensive and hypertensive rats. The changes in systolic blood pressure and cardiac hypertrophy induced by losartan and enalapril treatments had no effect on ventricular ADM gene expression, suggesting that ventricular ADM synthesis is an insensitive marker of chronic changes in haemodynamic load or myocyte hypertrophy in genetic hypertension. The expression of ADM, ANP and B-type natriuretic peptide (BNP) was differently regulated both in the left ventricle and atria in response to AT1 receptor antagonism and ACE inhibition.

4. Despite the lack of the development of compensatory myocardial hypertrophy during L-NAME-induced hypertension, ventricular ANP and BNP mRNA levels and ir-ANP and ir-BNP levels were significantly increased. Therefore, the natriuretic peptide gene expression and myocardial hypertrophy during L-NAME-induced hypertension appear to dissociate. Furthermore, the chronic L-NAME-induced hypertension and the associated activation of ventricular ANP and BNP gene expression are, at least in part, mediated by angiotensin II.

5. In chronic renal failure, the plasma NT-ANP levels and ventricular ANP mRNA, BNP mRNA and ADM mRNA levels were increased although no changes in blood pressure or cardiac weight were observed. Therefore, the synthesis of natriuretic peptides and ADM appears to be stimulated in chronic renal failure, possibly reflecting increased ventricular wall stretch caused by volume retention. Furthermore, the ventricular synthesis of ADM appears to be a marker of chronic volume overload associated with renal dysfunction, since its synthesis increases in renal failure but not in chronic pressure overload.