Clinical Implications and Utility of Antineutrophil Cytoplasmic Antibodies in Rheumatoid Arthritis, Spondylarthropathy and Ulcerative Colitis

Abstract

Neutrofiilien sytoplasmavasta-aineita (antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA) esiintyy yleisesti nivelreumaa ja spondylartropatiaa, samoin kuin haavaista paksusuolentulehdusta (colitis ulcerosa) sairastavilla potilailla. Positiivisen ANCA-löydöksen merkitys näissä taudeissa on kuitenkin ollut epäselvä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia ANCA:n esiintyvyyttä, kohdeantigeeneja, kliinistä merkitystä ja mahdollista ennustearvoa reumaattisia nivelsairauksia ja haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla.

ANCA:a esiintyi 22 %:lla nivelreumapotilaista, joiden tauti oli kestänyt pitkään (yli 10 v) ja 54 %:lla potilaista, joiden tauti oli aivan tuore (oireiden kesto alle 12 kk). Pääasiallinen ANCA:n värjäytymiskuvio epäsuoralla immunofluoresenssitekniikalla tutkittaessa oli perinukleaarinen p-ANCA, jota esiintyi yli 95 %:lla ANCA-positiivisista potilaista.

Potilailla, joilla oli tuore nivelreuma, ANCA esiintyi yhdessä nivelreumalle tunnusomaisten laboratoriolöydösten, kuten reumatekijän, antiperinukleaarifaktorin ja keratiinivasta-aineiden kanssa. Nivelreumapotilailla, joilla tauti oli kestänyt jo pitkään, p-ANCA-positiivisuus kytkeytyi nivelreumaan liittyviin munuaiskomplikaatioihin. Näillä potilailla p-ANCA liittyi lisäksi sellaisiin kliinisiin ja laboratoriolöydöksiin, jotka kuvastivat vaikeaa perustautia ja aktiivista tulehdusta. Samaa ei havaittu potilailla, joilla oli tuore nivelreuma ja joilla p-ANCA:n sen sijaan osoitettiin olevan merkittävä ja muista kliinisistä ja laboratoriolöydöksista riippumaton nopean niveltuhon ennustaja. Tuoreessa nivelreumassa tavallisin ANCA:n kohdeantigeeni oli leukosyyttielastaasi ja pitkään kestäneessa taudissa laktoferriini.

Nivelreumassa ANCA osoittautui tekijäksi, joka jo taudin alkuvaiheessa ennusti taudin etenemistä ja komplisoitumista. ANCA-määritystä voitaisiin siksi nivelreumassa käyttää esim. tunnistamaan aggressiivisesta lääkehoidosta eniten hyötyvät potilaat.

Spondylartropatiapotilailla ANCA:n esiintyvyys oli 24 %. Tehdyssä 12 kk:n seuranta-tutkimuksessa ANCA:n liittyi kroonistuvaan perifeeriiseen niveltulehdukseen ja ennusti niveltaudin etenemistä. ANCA-positiivisilla potilailla oli seurannan aikana enemmän tulehtuneita niveliä sekä korkeammat lasko ja CRP-arvo kuin ANCA-negatiivisilla. Spondylartropatia käsittää laajan joukon erilaisia niveltauteja, joita ei useinkaan pidetä tyypillisesti ANCA:aan liittyvinä. Tämän tutkimuksen tulokset kuitenkin osoittavat, että ANCA:a esiintyy ja että ANCA-määritys voitaisiin sisällyttää spondylartropatia-potilaiden arviointiin mahdollisena kroonistuvan ja etenevän niveltaudin osoittajana.

ANCA-positiivisuus on yleinen löydös myös haavaista paksusuolentulehdusta sairastavilla potilailla. Toisessa tutkituista aineistoista kaikki potilaat olivat ANCA-positiivisia ennen paksusuolen poistoa ja 87 % myös operaation jälkeen. Toisessa aineistossa, joka koostui lääkehoidossa olevista potilaista, ANCA:n esiintyvyys oli 75 %. Näissä aineistoissa ANCA-positiiviset ja ANCA-negatiiviset colitis ulcerosa -potilaat eivät eronneet toisistaan taudin vaikeusasteen suhteen.

Pitkäaikaista siprofloksasiinihoitoa (=antibiootti) saavilla colitis ulcerosa -potilailla hoito epäonnistui merkitsevästi useammin ANCA-positiivisilla kuin ANCA-negatiivisilla potilailla. Epäonnistumiset liittyivät nimenomaan laktoferriinivasta-ainepositiiviseen ANCA:an. Plasebolla hoidetussa ryhmässä (laktoferriinivasta-ainepositiivisten) ANCA-positiivisten ja -negatiivisten potilaiden hoitotulokset eivät poikenneet toisistaan. Havainto pitkäaikaisen siprofloksasiinihoidon erilaisesta vaikutuksesta saattaisi perustua ANCA-positiivisten ja -negatiivisten colitis ulcerosa potilaiden erilaisiin immunogeneettisiin ominaisuuksiin. On myös mahdollista, että ANCA-positiivisten ja ANCA-negatiivisten potilaiden taudilla on eri aiheuttaja. Tulokset kuitenkin osoittavat, että ANCA:n määrittäminen saattaa olla hyödyllistä harkittaessa colitis ulcerosa potilaiden pitkäaikaista antibioottihoitoa ainakin fluorokinoloneilla, koska ANCA-positiivisuus osoittautui riskiksi hoidon epäonnistumiselle.

Loppuyhteenvetona voidaan sanoa, että ANCA:lla on kliinistä merkitystä myös reumaattisissa nivelsairauksissa ja haavaisessa paksusuolentulehduksessa. ANCA-positiivisuus näissä taudeissa näytti valikoivan potilaita, jotka saattaisivat olla intensiivisemmän hoidon tarpeessa, mitä tietoa voidaan mahdollisesti jatkossa soveltaa käytännön hoitotyössä.

Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) are commonly found in patients with rheumatoid arthritis (RA), spondylarthropathy (SpA) and ulcerative colitis (UC), but the significance of a positive test result in these disorders is still for the most part unknown. The aim of the present study was to investigate the prevalence of, the target antigens for, the clinical associations of and the possible prognostic role of ANCA in patients with RA, SpA and UC.

The prevalence of ANCA in patients with RA of long duration was 22 %, and 54 % in patients with early RA. The predominant staining pattern was p-ANCA, present in about 95 % of RA patients positive for ANCA. In those with early RA, positivity for p-ANCA was also associated with immunologic markers of RA such as rheumatoid factor, antiperinuclear factor, and antikeratin antibodies. In patients with RA of long duration, a significant association was documented between positive p-ANCA and RA-associated nephropathy. Additionally, p-ANCA in patients with RA of long duration were associated with clinical and laboratory findings indicating severe disease and increased inflammatory activity. This association could not been seen in patients with early RA, in whom p-ANCA seemed not to be a good marker of momentary inflammatory activity. On the other hand, in patients with early RA, positivity for p-ANCA proved to be an independent and significant predictor of rapid radiologic progression. Human leukocyte elastase was the antigen specificity of ANCA most frequently found in patients with early RA, whereas lactoferrin (LF) predominated in those with RA of long duration. The significance of this difference warrants further investigation.

In conclusion, the results of this study suggest that ANCA may serve as a valuable serologic marker in patients with RA and be helpful in selecting those patients already in early RA who will benefit most from aggressive treatment.

The observed prevalence of ANCA in patients with SpA was 24 %. In a 12-month follow-up study of these patients, ANCA were shown to be associated with chronic and persistent peripheral arthritis and also to predict progression of joint disease. Additionally, patients positive for ANCA at commencement of follow-up had a higher mean number of inflamed joints, higher mean erythrocyte sedimentation rate, and higher mean serum concentrations of CRP than ANCA-negative patients during the follow-up. Spondylarthropathy is a spectrum of clinical manifestations of joint disease not generally regarded as ANCA-associated. The results of this study suggest that ANCA might be included in the evaluation of patients with SpA as a potential new marker of chronicity and progression of joint disease.

The present results show that ANCA are commonly present in patients with UC. Here, 100 % of patients before and 87 % after proctocolectomy were positive for ANCA. In the other study population, the prevalence of ANCA was 75 %; 66 % for p-ANCA and 9 % for atypical ANCA. It appeared that ANCA do not differentiate UC patients with respect to clinical disease activity. Additionally, ANCA persist after proctocolectomy although the titers decrease significantly after the operation.

Interestingly, ANCA-positive patients with UC treated with long-term ciprofloxacin ended up with treatment failure significantly more frequently than those negative for ANCA. Further analyses revealed that especially patients with anti-LF antibody-positive ANCA predominated among treatment failures. In the placebo group, no difference could be seen between patients positive and negative for (anti-LF antibody-positive) ANCA with respect to treatment failure.

The results suggest that positive ANCA may be associated with a risk of treament failure in patients with UC treated with long-term fluoroquinolones. Determination of ANCA might thus be of value before initiating long-term antibiotic treatment with fluoroquinolones. The observation may be due to different genetic features of UC in patients positive and negative for ANCA, but further studies are needed to reveal the underlying immunologic mechanisms.

Taken together, the results of this series show that ANCA in inflammatory disorders other than vasculitis are of clinical significance. A positive ANCA result in these disorders would appear to select patients who might be in need of more aggressive treatment. Thus, after further confirmation of the present results, ANCA may serve as a useful serologic tool in clinical decision-making when treating patients with RA, SpA or UC.