Nicotine-Induced Changes in Eicosanoid Synthesis in Man: Effects of Smoking Cessation, Nicotine Substitution, Pyridoxine and Nicotinic Acid

Abstract

Arakidonihappo on solukalvoihin varastoituva, elimistölle välttämätön rasvahappo, josta muodostuu erilaisten reaktioiden lopputuotteina paikallisesti vaikuttavia välittäjäaineita, mm. prostasykliiniä, prostaglandiineja, tromboksaania, leukotrieenejä ja isoprostaaneja. Näistä välittäjäaineista käytetään yhteisnimeä eikosanoidit. Eikosanoideilla on lukuisia paikallisia tehtäviä sekä elintoimintojen säätelyssä että eri sairauksien syntymekanismeissa (esim. astma, muut tulehdustaudit ja erilaiset sydän- ja verisuonitaudit). Myös fyysinen aktiviteetti ja stressi voivat muuttaa eikosanoidien muodostusta.

Tupakointi on yksi tärkeimmistä sydän- ja verisuonitautien riskitekijöistä; tupakoitsijoiden sairastumisriski alenee vähitellen tupakoinnin lopettamisen jälkeen tupakoimattomien tasolle. Tupakoinnin vaikutukset voivat välittyä monin eri tavoin, esim. veren hyytymisen, sydämen sykkeen, verenpaineen ja elimistön välittäjäaineiden tuoton muutosten kautta. Nikotiinikorvaushoito (esim. nikotiinilaastari, -purukumi ja -suihke) on nykyään yleisesti käytetty apukeino tupakoinnin lopettamiseksi. Nikotiinihapolla (veren kolesterolia alentava lääke) ja pyridoksiinilla (B6-vitamiini) sekä nikotiinilla ja sen pääaineenvaihduntatuotteella kotiniinilla on rakenneyhtäläisyytenä pyridiinirengas.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää tupakoinnin, tupakoinnin lopettamisen, nikotiinin, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutusta eikosanoidien tuottoon terveillä koehenkilöillä, sekä nikotiinin, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutusmekanismien mahdollisia yhtäläisyyksiä ja eroja eikosanoidien muodostumisen muuntelijoina.

Tutkimus toteutettiin vapaaehtoisilla koehenkilöillä. Nikotiinin, kotiniinin, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutuksia eikosanoidituottoon tutkittiin valkosolu-, verihiutale- ja kokoverimalleissa (in vitro). Tupakoinnin, tupakoinnin lopettamisen, nikotiinikorvaushoidon, nikotiinihapon ja pyridoksiinin vaikutuksia elimistön eikosanoidituottoon tutkittiin veri (ex vivo)- ja virtsanäytteistä (in vivo). Tutkimusnäytteistä määritettiin prostaglandiineja, tromboksaania, leukotrieenejä ja näiden hajoamistuotteita eikosanoidien tuotossa mahdollisesti tapahtuvien muutosten toteamiseksi. Nikotiini ja kotiniini lisäsivät prostaglandiinituottoa mutta vähensivät leukotrieeni- ja tromboksaanituottoa valkosolu-, verihiutale- ja kokoverimalleissa. Nikotiinihappo lisäsi eikosanoidituottoa kokoverimallissa, kun taas pyridoksiinilla oli lievä eikosanoidituottoa lisäävä vaikutus.

Tupakointi lisäsi elimistön eikosanoidituottoa (prostaglandiini-, prostasykliini-, leukotrieeni- ja tromboksaanituotto). Tupakoinnin lopettaminen ilman nikotiinikorvaushoitoa vähensi eikosanoidituottoa jo kolmessa päivässä; kahden viikon seuranta-aikana eikosanoidisynteesi laski lähes tupakoimattomien tasolle. Henkilöillä, jotka lopettivat tupakoinnin mutta käyttivät nikotiinikorvaushoitoa (joko nikotiinipurukumia tai -laastaria) eikosanoidituotto pysyi lopettamista edeltävällä tasolla koko 14 vuorokauden seuranta-ajan. Nikotiinihapon käyttö lisäsi elimistön eikosanoidisynteesiä, pyridoksiinin käyttö sen sijaan vähensi sitä.

Tupakoitsijoiden kohonnut eikosanoidituotto voi osaltaan selittää heidän tupakoimattomia korkeampaa riskiään sairastua sydän- ja verisuonitauteihin sekä hengitystietulehduksiin. Eikosanoidituoton väheneminen tupakoinnin lopettamisen jälkeen saattaa osaksi selittää näiden sairauksien riskin pienenemistä tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Nikotiinikorvaushoito ylläpitää tupakoitsijoiden kohonnutta eikosanoidituottoa myös tupakoinnin lopettamisen jälkeen. Tämä saattaa osaltaan selittää nikotiinikorvaushoidon mahdollista haitallista vaikutusta sydän- ja verenkiertoelimistön tauteja sairastavilla potilailla. Nikotiinilla on ilmeisesti osuutta tupakoitsijoiden korkeampaan eikosanoidisynteesiin, tätä tukee myös havainto nikotiinin prostaglandiinituottoa lisäävästä vaikutuksesta valkosolu- ja kokoverimalleissa. Arvioitaessa tässä tutkimuksessa havaittujen eikosanoidisynteesin muutosten vaikutusta tupakoitsijoiden hengityselimistö- sekä sydän- ja verenkiertoelimistön sairauksien riskiin ja nikotiinikorvaushoidon haitallisuuteen sydän- ja verisuonitautipotilailla, on huomioitava, että tupakointi vaikuttaa haitallisesti myös moniin muihin sydän- ja verenkiertoelinten sairauksien riskitekijöihin, kuten veren kolesteroliarvoihin ja veren hyytymiseen. Nikotiinihapon vaikutuksia eikosanoidituottoon voidaan pitää haitallisina. Pyridoksiinin vaikutukset eikosanoidituottoon olivat edullisia, mutta tutkimuksessa käytetty annos oli korkea eikä sovellu pitkäaikaiseen käyttöön.

The present study was designed to investigate the effects of nicotine, smoking, nicotine substitution, pyridoxine, and nicotinic acid on eicosanoid synthesis in man. The effects of nicotine stereoisomers, cotinine, nicotinic acid, pyridoxine, and pyridoxal-5 -phosphate were studied in vitro. The effects of smoking, smoking cessation, nicotine substitution, nicotinic acid, and pyridoxine were studied both ex vivo and in vivo.

The main results and conclusions are as follows:

1. All the test compounds modulated eicosanoid synthesis in vitro. Nicotine stereoisomers and cotinine stimulated PGE2, but inhibited LTB4, LTE4 and TXB2 synthesis in vitro. The results imply that nicotine stereoisomers and cotinine stimulate COX, but inhibit 5-LO and TX-synthase. Nicotinic acid stimulated PGE2, TXB2 and LTE4 synthesis in vitro. In vitro pyridoxine and at high concentrations pyridoxal-5'-phosphate stimulated PGE2 and TXB2 production, but had no effect on LTE4 synthesis.

2. Nicotinic acid stimulated but pyridoxine inhibited PGE2, TXB2, and LTE4 synthesis ex vivo. Nicotinic acid increased systemic TX and LTE4 synthesis, and tended to enhance systemic PGI2 production. Pyridoxine treatment decreased TX and LTE4 production in vivo, but increased production of PGI2. The increased TX and LTE4 synthesis caused by nicotinic acid is potentially unfavorable, while the inhibition of LT synthesis and the increase in PGI2 production caused by pyridoxine might be beneficial.

3. Both ex vivo and systemic (in vivo) eicosanoid synthesis was higher in smokers than in non-smoking controls, which may contribute to the harmful cardiovascular effects of smoking. Cessation of smoking without nicotine substitution decreased eicosanoid synthesis; the decreases in TX and leukotriene synthesis may contribute to the decreased risk of cardiovascular diseases and to the improvement of lower respiratory tract inflammatory changes after smoking cessation.

In persons quitting smoking but using nicotine substitution, no significant changes were observed in eicosanoid synthesis during the follow-up, which suggests that nicotine and/or cotinine could be major factors in explaining the differences found in eicosanoid synthesis between smokers and non-smokers. Long-term nicotine substitution may diminish the beneficial effects of smoking cessation due to the stimulatory effects of nicotine and cotinine on eicosanoid synthesis. The increased level of systemic eicosanoid synthesis observed in volunteers using nicotine chewing gum or nicotine patches might partly explain the increased risk of cardiovascular complications reported to occur during nicotine replacement therapy.