The initial treatment strategy and the long-term outcome of early rheumatoid arthritis with special interest in the FIN-RACo trial and the current Finnish practice

Abstract

Nivelreuman luonnollinen kulku johtaa tulehduksen kautta nivelten tuhoutumiseen, toiminta- ja työkyvyn alenemiseen ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Viime vuosikymmeninä reumalääkkeiden on todettu estävän, tai ainakin hidastavan tätä taudinkulkua, ja niinpä nykyään maailmanlaajuisesti nivelreumaan suositellaan varhaista ja aggressiivista hoitoa, joskin hoitosuositukset eri maissa eroavat jonkin verran toisistaan. Suomessa, suurelta osin kansallisen monikeskustutkimuksen, FIN-REKO:n (Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy Trial, FIN-RACo) suotuisten 2- ja 5-vuotistulosten ansiosta, aktiivisen nivelreuman aloitushoidoksi suositellaan kolmen reumalääkkeen ja pieniannoksisen kortisonin yhdistelmähoitoa. Nykyisessä tutkimuksessa halusimme tutkia tämän hoidon pitkäaikaisvaikutuksia ja turvallisuutta analysoimalla FIN-REKO-tutkimuksen 11 vuoden seurantatulokset. Lisäksi pyrimme kartoittamaan kuinka reumalääkkeitä Suomessa käytetään varhaisessa nivelreumassa, ja onko mahdollisesti aikaisempaa aktiivisemmilla hoitokäytännöillä voitu vähentää pysyvää työkyvyttömyyttä.

Vuonna 1993 alkaneessa FIN-REKO-tutkimuksessa 199 varhaista nivelreumaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan joko kolmen reumalääkkeen ja kortisonin yhdistelmähoitoa (FIN-RACo-ryhmä) tai yksittäistä reumalääkettä ja tarvittaessa kortisonia (SINGLE-ryhmä). Hoito molemmissa ryhmissä tähtäsi täyteen oireettomuuteen eli remissioon. Kahden vuoden jälkeen hoidot olivat vapaat. Yhteentoista vuoteen asti 138 potilasta jatkoi seurannassa. Toimintakyky oli molemmissa ryhmissä säilynyt hyvänä, puolella potilaista ei ollut siinä minkäänlaista rajoitusta. Remissiot olivat kuitenkin yleisempiä FIN-RACo-ryhmässä (37%) kuin SINGLE-ryhmässä (19%). Lisäksi pysyviä vaurioita osoittavia, röntgenkuvissa näkyviä muutoksia oli vähemmän FIN-RACo-ryhmässä kuin SINGLE-ryhmässä, joskin molempien ryhmien röntgenlöydökset olivat vähäisempiä kuin useissa aikaisemmissa tutkimuksissa on todettu. Remissioon tähtäävä hoito hillitsee siis pitkälläkin tähtäimellä nivelreuman etenemistä paremmin kuin vanhanaikainen, konservatiivisempi hoito. Yhdistelmälääkityksellä toteutettuna se on kuitenkin vielä tehokkaampaa kuin yhdellä reumalääkkeellä.

Tutkimuksen toisessa osassa kerättiin Kansaneläkelaitoksen (Kela) rekisteritiedoista kaikki Suomessa vuosina 2000-2007 nivelreumaan sairastuneet 14 878 potilasta, joiden tiedot analysoitiin kaksivuotiskohorteittain (2000-01, 2002-03, 2004-05, 2006-07). Erityisesti mielenkiinto kohdistui potilaiden ensimmäisen vuoden aikana ostamiin reumalääkkeisiin sekä toisaalta työkyvyttömyyden ilmaantuvuuteen vuoden 2008 loppuun mennessä. Tässä tutkimuksen osassa todettiin, että useista muista maista raportoituun tilanteeseen verrattuna Suomessa on hoidettu tuoretta nivelreumaa aktiivisesti jo tutkimusjakson alussa, mutta hoito on käynyt jatkuvasti aktiivisemmaksi niin, että tutkimusjakson lopulla yli puolelle potilaista aloitettiin ensimmäisen kolmen kuukauden aikana usean reumalääkkeen yhdistelmähoito, metotreksaattia sai lähes 70%, ja ilman mitään reumalääkettä oli vain alle 5% potilaista. Diagnoosihetkellä työkykyisistä potilaista oli kahden vuoden seurannan aikana nivelreuman vuoksi työkyvyttömyyseläkkeelle jäänyt ensimmäisestä vuosikohortista (2000-01) 8.9%, mutta viimeisestä (2006-07) vain 4.8%. Työkyvyttömyyden vähenemistä selittäviä tekijöitä ei tästä tutkimusaineistossa valitettavasti voitu analysoida. Väitöskirjan päälöydökset olivat siis, että aktiivinen, remissioon pyrkivä hoitostrategia tuottaa hyvän kliinisen ja radiologisen tuloksen useimmilla potilailla. Kuitenkin alkuvaiheessa kolmen lääkkeen yhdistelmähoitoa saaneilla potilailla on vielä pitkäaikaisseurannassakin enemmän remissioita ja vähemmän radiologista etenemistä kuin alkuvaiheessa yksittäishoitoa saaneilla. Tällä vuosituhannella varhaisen nivelreuman hoito on Suomessa muuttunut entistäkin aktiivisemmaksi. Samaan aikaan varhaisesta nivelreumasta johtuvan pitkäaikaisen työkyvyttömyyden ilmaantuvuus on alentunut.

Background. The natural course of rheumatoid arthritis (RA) leads through joint inflammation to progressive joint damage and lost functional ability, elevated incidence of work disability and even increased mortality. Effective treatment with disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) has been shown to prevent or delay this progression. Thus, an early and aggressive treatment of RA is recommended internationally. In Finland, mainly due to beneficial 2- and 5-year results of a national multicenter study, the Finnish Rheumatoid Arthritis Combination Therapy Trial (FIN-RACo), a combination of 3 DMARDs and a small dose glucocorticoid (GC) is recommended as the initial treatment in active RA. In this study we aimed to elucidate the long-term effects and safety of such aggressive initial treatment by analysing the 11-year follow-up results of the FIN-RACo Trial. We also wanted to clarify how DMARDs are currently used in early RA in Finland and whether the possible change in treatments may have affected the incidence of work disability (WD) in early RA. Methods. In the FIN-RACo study 199 patients with early active RA were randomized to treatment with a combination of methotrexate (MTX), sulfasalazine (SASP), and hydroxychloroquine (HCQ) with prednisolone (FIN-RACo group) or treatment with a single DMARD (initially, SASP) with or without prednisolone (SINGLE group). The treatment in both groups aimed at remission. After 2 years, the treatment strategy became unrestricted. At 11 years, function was assessed with the Health Assessment Questionnaire (HAQ), and remission with the American College of Rheumatology (ACR) criteria (I). The radiographs of hands and feet, as well as of large joints were assessed and scored according to the Larsen method (II). In the second part of the study, data for all new Finnish RA patients was collected from a nationwide register maintained by the Social Insurance Institution (SII) from 1.1.2000 to 31.12.2007. Patient cohorts were analyzed in 2-year time periods (2000-01, 2002-03, 2004-05, 2006-07) and DMARDs purchased by them during the first year after the diagnosis were registered (III). For the patients available to labour force at the time of the diagnosis the incidence of continuous WD up to 31 Dec 2008 was clarified (IV).

Results. At 11 years, 138 patients were assessed (68 in the FIN-RACo group and 70 in the SINGLE group). The mean ± SD HAQ scores were 0.34 ± 0.54 in the FIN-RACo group and 0.38 ± 0.58 in the SINGLE group (p = 0.88). ACR remission was achieved by 37% (95% CI: 26 to 49) of the FIN-RACo group and by 19% (95% CI: 11 to 29) (p = 0.017) of the SINGLE group (I). The radiographs of hands and feet were available in 65 patients in each group at baseline and at 11 years. The mean change from baseline to 11 years in Larsen score was 17 (95 % CI: 12 to 26) in the FIN-RACo group and 27 (95 % CI: 22 to 33) in the SINGLE group (p = 0.037). Respectively 87% (95% CI: 74 to 94) and 72% (95% CI: 58 to 84) of the patients in the FIN-RACo and the SINGLE groups had no erosive changes in large joints at 11 years (II). From the SII database 14 878 (68.0% female, 62.6% RF-positive) patients with a new diagnosis of RA between 2000-07 were identified. In the first cohort single DMARD treatment (56.1%) was the most commonly used strategy during the first 3 months and SASP (63.0%) the most commonly used DMARD during the first year. In the last cohorts the respective treatments were combination DMARDs (55.3%) and methotrexate (69.0%). The change in treatment strategies and in DMARDs used was highly significant (p Conclusions. Targeting remission with tight clinical controls results in good functional, clinical and radiographic outcomes in most RA patients. However, compared to initial single-DMARD therapy, initial combination DMARDs results in higher rates of patients achieving strict ACR remission and in lower radiographic progression even in the long term. During this millennium in Finland, increasingly active treatments have been adopted in the treatment of early RA and the incidence of continuous work disability has declined.