ANTIOXIDANTS, CYTOKINES AND MARKERS OF OXIDATIVE STRESS IN LUNG CANCER: associations with adverse events, response and survival

Abstract

Väitöskirjatutkimuksessa todettiin, että keuhkosyöpään liittyy lisääntynyt vapaiden radikaalien ja tiettyjen sytokiinien tuotanto. Tutkimuksen mukaan myös säde- ja solunsalpaajahoito lisäävät elimistön oksidatiivista kuormitusta. Tiettyjen antioksidanttien, sytokiinien ja oksidatiivisen kuormituksen merkkiaineiden tasot ennustivat elossaoloaikaa keuhkosyöpäpotilailla. Keuhkosyöpä on merkittävä maailmanlaajuinen terveysongelma. Yli 1,3 miljoonaa ihmistä sairastuu siihen vuosittain. Suomessa keuhkosyöpä on miesten toiseksi yleisin ja naisten neljänneksi yleisin syöpämuoto. Vapaita radikaaleja syntyy muun muassa soluhengityksen aikana, ja niiden on todettu olevan osallisena useiden sairauksien, mukaan lukien syövän, synnyssä. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että keuhkosyöpäpotilailla vapaiden radikaalien tuotanto on lisääntynyt. Myös sädehoidossa syntyy vapaita radikaaleja, jotka voivat vaurioittaa lipidejä, proteiineja ja DNA:ta. Lisäksi monien solunsalpaajien vaikutukset välittyvät vapaiden radikaalien kautta. Huolimatta siitä, että tutkimustieto vapaiden radikaalien osuudesta syövässä on lisääntynyt, on antioksidantteja, sytokiineja ja oksidatiivisen kuormituksen merkkiaineita keuhkosyövän hoitojen aikana tutkittu vähän.

Väitöskirjatutkimukseen osallistui 65 keuhkosyöpäpotilasta sekä 66 kontrollihenkilöä, joilla ei ollut syöpää. Osallistujilta määritettiin useita antioksidantteja ja sytokiineja, kokonaisantioksidanttikapasiteetti sekä oksidatiivisen ja nitrosatiivisen kuormituksen merkkiaineita verestä ja bronkoalveolaarinesteestä. Väitöskirjatutkimuksen tavoitteena oli arvioida keuhkosyövän sekä säde- ja solunsalpaajahoidon paikallisia ja systeemisiä vaikutuksia mainittuihin merkkiaineisiin. Lisäksi työn tavoitteena oli tutkia oksidatiivisen kuormituksen merkkiaineiden yhteyttä muihin taustatekijöihin sekä niiden soveltuvuutta syövän hoitojen yhteydessä ilmenevien sivuvaikutusten, hoitovasteen ja elossaolon ennustamiseen.

Väitöskirjatutkimuksessa todettiin, että keuhkosyöpään liittyy lisääntynyt vapaiden radikaalien ja tiettyjen sytokiinien tuotanto. Tutkimus osoittaa myös keuhkojen tähystyksessä saatavan bronkoalveolaarinesteen tarkoituksenmukaisuuden mitattaessa paikallisesti antioksidantteja ja sytokiineja keuhkosyöpäpotilailla. Tutkimuksen mukaan sekä sädehoito että solunsalpaajahoito lisäävät vapaiden radikaalien tuotantoa, sillä tiettyjen antioksidanttien tasot laskivat hoidon aikana samalla kun oksidatiivisen kuormituksen merkkiaineiden tasot nousivat. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että elimistön omat puolustusmekanismit pystyvät melko hyvin torjumaan keuhkosyövän hoitojen aikaista oksidatiivista kuormitusta. Tutkimuksen mukaan korkeammat lipidiperoksidaation merkkiaineen, uloshengitetyn pentaanin, tasot ennustivat pitempää elossaoloaikaa. Tulosten perusteella myös seerumin ja bronkoalveolaarinesteen interleukiini-8, seerumin verisuonikasvutekijä (VEGF) sekä plasman ja bronkoalveolaarinesteen tiolit saattavat olla hyödyllisiä merkkiaineita ennustettaessa keuhkosyöpäpotilaiden elossaoloaikaa. Laajempia tutkimuksia tarvitaan kuitenkin selvittämään oksidatiivisen vaurion merkkiaineiden mahdollisia yhteyksiä hoitojen yhteydessä ilmeneviin sivuvaikutuksiin sekä hoitovasteeseen.

Lung cancer represents a major health concern with over 1.3 million cases diagnosed worldwide each year. A growing body of evidence has indicated that lung cancer, among other cancers, is associated with increased production of reactive oxygen species (ROS). Also ionizing radiation induces the formation of ROS, which can damage lipids, proteins and DNA. In addition, many chemotherapeutic agents seem to be associated with the generation of free radicals and increased lipid peroxidation. Despite accumulating data on ROS in cancer, there are few studies examining antioxidants, cytokines and markers of oxidative stress during cancer treatments.

To evaluate oxidative stress in lung cancer, we examined the levels of a number of antioxidants, various cytokines, total peroxyl radical trapping antioxidant potential (TRAP) and a number of parameters of oxidative and nitrosative stress in 65 lung cancer patients and 66 non-cancer controls. Our aim was to assess the local and systemic effects of lung cancer and its treatment by radiotherapy and chemotherapy on these markers. The markers were also evaluated in relation to various clinicopathological parameters, and possible associations between these markers and adverse events, response to treatment and overall survival of the patients were investigated.

The findings here would indicate that lung cancer is associated with increased oxidative stress and production of certain cytokines. It was also demonstrated that bronchoalveolar lavage (BAL) fluid can be a useful medium for analyzing local cytokine and oxidative stress marker status in lung cancer patients. The involvement of radiotherapy and chemotherapy produces free radicals, as evidenced by a decrease in the levels of various antioxidants and elevation of certain markers of oxidative stress during these treatments. However, it appears that the body´s own antioxidant defense system is fairly sufficient to counteract the increase in ROS during lung cancer treatments. Higher exhaled pentane levels, as a marker of lipid peroxidation, seemed to predict better survival. In addition, these data imply that serum and BAL fluid IL-8 and serum VEGF may be useful prognostic factors in lung cancer patients. A further interesting future research topic is the association between plasma and BAL thiols and survival of patients. However, additional studies are called for to explore the possible associations between oxidative stress markers and adverse events and response to treatment.