Prostate cancer incidence among men using statins, finasteride or antidiabetic drugs

Abstract

Kolesterolilääkkeiden, finasteridin ja diabeteslääkkeiden käyttäjillä muuta väestöä vähemmän eturauhassyöpää

Kansallisesti kattavassa rekisteritietoja käyttävässä tutkimuksessamme havaitsimme, että miehillä, jotka käyttivät yleisimmin käytössä olevia kolesterolilääkkeitä, statiineja, todettiin merkittävästi muuta väestöä vähemmän eturauhassyöpää. Tämä yhteys todettiin kaiken asteisilla eturauhasen kasvaimilla, mutta kansallisella tasolla statiinien käyttäjillä oli vähemmän erityisesti syövän vaarallisinta muotoa, levinnyttä eturauhassyöpää.

Myös eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoidossa käytetyn finasteridin käyttöön liittyi alentunut paikallisen eturauhassyövän ilmaantuvuus, mutta koko Suomen väestön tasolla tämä suojavaikutus oli peittynyt. Luultavimmin tämä johtui eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoitoon liittyvästä tehostuneesta eturauhassyöpädiagnostiikasta. Lisäksi miehillä, jotka olivat käyttäneet finasteridia vähintään neljän vuoden ajan, todettiin enemmän aggressiivista eturauhassyöpää.

Edelleen todettiin diabeteslääkkeitä käyttävillä miehillä olevan muuta väestöä vähemmän eturauhassyöpää käytetystä lääketyypistä riippumatta. Näillä miehillä syövän ilmaantuvuus oli sitä matalampi mitä pidempään diabeteslääkkeitä oli käytetty. Tämä vaikutus luultavimmin johtuu diabeetikkomiesten alentuneesta miessukuhormonien tasosta.

Tutkimuksessa käytettiin kahta laajaa tutkimusaineistoa; Syöpärekisterin ja Väestörekisterin avulla muodostettiin kansallisesti kattava, n. 50 000 miehen tapaus-verrokkiaineisto, jonka rekisteritiedot haettiin vuosilta 1995-2002. Lisäksi oli käytössä suomalaiseen eturauhassyövän seulontatutkimukseen osallistuneista miehistä koottu n. 23 000 miestä käsittävä kohorttiaineisto. Tämän aineiston tiedot olivat käytössä vuosilta 1996-2004. Lääkkeiden käyttötiedot haettiin KELA:n reseptitietokannasta. Todettujen eturauhassyöpien määriä sekä ominaisuuksia verrattiin lääkeaineita käyttäneiden miesten ja muun väestön välillä.

Edellä mainittujen havaintojen lisäksi totesimme, että oireettoman eturauhassyövän seulonnassa käytetty PSA testaus on todennäköisesti merkittävästi tavallisempaa niiden miesten keskuudessa, jotka käyttävät lääkkeitä säännöllisesti. Tätä seikkaa pystyttiin selvittämään vertaamalla keskenään kahden eri tutkimusaineiston tuloksia. Seulontatutkimukseen osallistuneiden miesten kohorttiaineistossa jokainen mies osallistui PSA testaukseen lääkkeiden käytöstä riippumatta, kun taas tapaus-verrokki aineistossa PSA testaus riippui tutkimusväestön omasta aktiivisuudesta. Näin ollen kohorttiaineistossa havaittu yhteys lääkkeiden käytön ja alentuneen eturauhassyövän ilmaantuvuuden välillä oli kansallisessa tapaus-verrokkiaineistossa peittynyt sekä finasteridin että statiinien osalta. Kuitenkin levinneen eturauhassyövän ilmaantuvuus oli statiinien käyttäjillä merkittävästi alhaisempi myös väestötasolla.

Tämä väitöskirjatyö antaa runsaasti uutta tietoa lääkeaineiden käytön ja eturauhassyövän yhteyksistä. Nykyisen tutkimustiedon valossa voidaan sanoa, että finasteridin käytöllä voidaan pienentää riskiä saada varhaisessa vaiheessa oleva eturauhasen kasvain, myös silloin kun lääkettä käytetään eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoidossa. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole tietoa voidaanko tällä tavalla vähentää eturauhassyövän aiheuttamia kuolemia. Lisäksi finasteridin käyttöön mahdollisesti liittyvä agressiivisten eturauhaskasvaimien riski vaatii jatkossa vielä lisätutkimuksia, jotka selvittävät tarkemmin finasteridihoidon vaikutusta eturauhassyövän kehitykseen.

Diabeteslääkkeiden käyttäjien matalampi eturauhassyövän ilmaantuvuus liittyy todennäköisimmin näiden miesten perussairauteen eli diabetekseen, mistä on julkaistu aiempaakin tutkimusnäyttöä. Tämä tutkimus osoitti, että eturauhassyövän ilmaantuvuuden aleneminen ei liity minkään yksittäisen diabeteslääkkeen käyttöön vaan on kaikilla lääketyypeillä samanlainen. Löydös lisää tietoutta eturauhassyövän syntyyn ja kehitykseen vaikuttavista tekijöistä.

Yleisimmin käytetyllä kolesterolilääkeryhmällä, statiineilla, näyttäisi olevan suotuisia vaikutuksia eturauhassyövän kehitykseen. Tutkimukseen liittyvien epävarmuustekijöiden vuoksi ei näitä lääkkeitä voi kuitenkaan toistaiseksi vielä tähän tarkoitukseen suositella, vaan tarvitaan lisätutkimuksia statiinien vaikutuksista eturauhassyövän kehitykseen sekä lopulta kliinisiä hoitotutkimuksia. Tulevaisuudessa tuleekin selvittää, voitaisiinko statiinien avulla ehkäistä eturauhassyöpää sellaisilla miehillä, jotka ovat korkeassa riskissä saada tämä tauti. Toisaalta tulisi myös selvittää, voitaisiinko statiinien avulla ehkäistä eturauhassyövän etenemistä miehillä, joilla on jo todettu paikallinen eturauhasen kasvain.

Introduction: Prostate cancer is the most common malignancy among men in Western countries and its incidence is rising also in the developing world. In most countries it is among the three most lethal cancers. The high prevalence of the disease makes it an attractive target for prevention. Recent evidence suggests that some commonly used medications could lower the risk of prostate cancer. Current evidence for most drug groups, however, is often controversial. The protective effect has been shown by a randomized clinical trial only for finasteride (a 5-α reductase inhibitor). The present study usesd data from Finnish national registers and the Finnish Prostate Cancer Screening Trial to study prostate cancer incidence among users of statins, finasteride and antidiabetic drugs.

Materials and methods: Two distinct study populations were used. A case-control study including, as cases, all newly diagnosed prostate cancer cases in Finland during 1995-2002, and matched controls (24,723 case-control pairs) was formed using the Finnish Cancer Registry and the Population Register Centre. Another study population included all men participating in the screening arm of the Finnish Prostate Cancer Screening Trial during 1996-2004, forming a cohort of 23,320 men systematically screened for prostate cancer. Both populations were linked to the prescription database of the Social Insurance Institution of Finland to obtain detailed information on medication usage. Results: Differences in results were observed between the case-control study and the cohort study.

In the case-control study, finasteride and alpha-blocker users had an increased prostate cancer incidence compared to the non-users. However, among men screened in the Finnish Prostate Cancer Screening Trial we observed a dose-dependent decrease in incidence of low grade/early stage prostate tumours among finasteride users.

The use of statins or other cholesterol-lowering drugs did not reduce overall prostate cancer risk in the case-control study, but there was a dose-dependent decrease in the incidence of advanced cancer among statin users. In the cohort study, on the other hand, statin use was associated with a dose-dependent decrease in overall prostate cancer incidence. Compared to non-users, median serum PSA concentration was slightly lower among users of statins and other cholesterol-lowering drugs, but this did not entirely explain the observed risk reduction among statin users. Lastly, we observed decreased prostate cancer incidence among users of antidiabetic drugs in the case-control study. The decrease in risk was unrelated to the type of drug used, suggesting that diabetes, instead of medication use as such, is behind the association.

Conclusions: Our results demonstrate that prostate cancer incidence is associated with medication use at the population level. Thus, it seems possible to reduce the disease burden by manipulating this factor. Differing results from the two study populations show the extent to which the differences in PSA testing activity impacts on the results of epidemiological studies; in the case-control study, prevalence of opportunistic PSA testing was low, albeit probably more common among medication users; whereas men in the cohort study were systematically screened. This underlines the importance of controlling for the PSA screening activity in any epidemiological study on prostate cancer incidence. The previously reported chemopreventive effect of finasteride can be expected in men using the drug for symptomatic BPH. At the national level, however, the overall incidence is more strongly affected by the incidence increasing factors associated with BPH. Our finding of decreased prostate cancer risk among diabetic men brings further insight into the aetiology of prostate cancer. Cholesterol control with statins might be another promising avenue for prostate cancer prevention. Further mechanistic studies and, ultimately, also clinical studies are warranted to study statins as a prostate cancer chemopreventive agent.