Hereditary prostate cancer in Finland: from genetic linkage to susceptibility genes

Abstract

Eturauhassyöpä on miesten yleisimmin todettu syöpä monissa teollistuneissa maissa, myös Suomessa. Uusien tapausten määrä on kasvanut voimakkaasti 1990-luvulta alkaen. Osasyynä tähän on prostataspesifisen antigeenin (PSA) määrityksen käyttöönotto, mutta PSA-arvon mittauksen yleistyminen diagnostiikkakeinona ei kuitenkaan täysin selitä syöpätapausmäärien jyrkkää kasvua. Eturauhassyöpä on niin Suomessa kuin muuallakin lähinnä vanhojen miesten tauti, sillä suurin osa sairastuneista on yli 65-vuotiaita.

Vaikka eturauhassyöpä on hyvin yleinen sairaus, sen syntyyn vaikuttavat syyt ja riskitekijät tunnetaan toistaiseksi varsin huonosti. Siksi myös taudin ennaltaehkäisy ja hoito on hankalaa. Epidemiologiset tutkimukset ovat selvästi osoittaneet, että suurin eturauhassyövän riskitekijä on taudin esiintyminen lähisukulaisissa. Pohjoismaiseen kaksoisaineistoon perustuvan rekisteritutkimuksen perusteella eturauhassyövän kehittymisessä perimän merkitys oli suurin tutkituista syövistä. Vahvasti eturauhassyövälle altistavien, perhekasaumia aikaansaavien geenimuutosten lisäksi syöpäriskiin vaikuttanevat osaltaan myös hormonimetaboliaan liittyvät ja mahdollisesti ympäristötekijöiden kanssa yhdessä vaikuttavat ns. matalan penetranssin geenien muutokset. Kytkentäanalyysi on perinteinen lähestymistapa etsiä tautien altistegeenejä perheistä ja paikallistaa niitä tietyille kromosomialueille. Tähän mennessä on pystytty paikallistamaan kuusi kromosomialuetta eli lokusta ko. menetelmällä perinnöllisiä eturauhassyöpäperheitä tutkien. Kuitenkaan altistegeenejä näiltä alueilta ei ole pystytty löytämään kuin kolme. Näillä geeneillä ei tutkimuksien mukaan ole suurta kausaalista merkitystä suomalaisessa väestössä.

Mattilan väitöskirjatyössä selvitettiin kolmen kytkentäalueilla sijaitsevan geenin, HFE kromosomissa 6p21.3, NBN kromosomissa 8q21 ja MLH1 kromosomissa 3p21.3, osuutta eturauhassyöpäriskiin suomalaisessa väestössä. Kaikkien kolmen geenin suhteen tutkimustulokset olivat hyvin samansuuntaiset; voimakkaasti eturauhassyövälle altistavia geenimuutoksia ei löytynyt.

Lisäksi Mattilan väitöskirjatyössä tarkoituksena oli tutkia ja tarkemmin karakterisoida genomin laajuisessa kytkentäanalyysissa havaittua HPCX-aluetta kromosomissa Xq27-q28, joka näyttäisi olevan voimakkaimmin kytkeytynyt eturauhassyöpään juuri suomalaisessa väestössä. Tutkimuksessa hyödynnettiin kahta uutta mikrosirutekniikkaa, NMD-sirutekniikkaa ja mikroRNA-sirutekniikkaa, HPCX-kytkeytyneiden perheiden analyysissa. Tulokset antavat aihetta jatkotutkimuksille koskien MAGEC1-geenin aloituskodonimuutosta Met1Thr, joka liittyi tilastollisesti merkitsevästi kohonneeseen eturauhassyöpäriskiin, sekä eturauhassyöpäperheissä että valikoimattomissa eturauhassyöpätapauksissa. Lisäksi mikroRNA-analyysissa nousi esiin 27 mikroRNA:ta, joiden ilmentyminen oli tilastollisesti merkitsevästi erilainen eturauhassyöpäpotilaiden ja heidän terveiden veljiensä välillä.

The burden that prostate cancer causes to the public health care system is remarkable. A total of 4189 new cases of prostate cancer and 793 deaths from the disease were registered in Finland in 2007, making it the most frequent nondermatologic cancer among Finnish males. Prostate cancer is a very heterogeneous disease with multiple factors contributing to the susceptibility of males to this disease. In addition to age and race, positive family history is one of the strongest epidemiological risk factors. However, despite the localization of many susceptibility loci, there has been limited success in identifying high-risk susceptibility genes.

In this thesis study, the aim was to further characterize the role of the HPCX locus on chromosome Xq27-q28, which seems to explain a large fraction of the Finnish hereditary prostate cancer families. Nonsense-mediated messenger RNA decay and microRNA expression array analysis of prostate cancer patients and their healthy brothers was performed and the results suggested a role for MAGEC1 in genetic prostate cancer susceptibility, especially in the HPCX-linked form of the disease. A start codon missense variation Met1Thr in the MAGEC1 gene was significantly associated with prostate cancer risk in both hereditary and unselected prostate cancer. Furthermore, two different statistical analyses of microRNA microarrays declared 27 microRNAs significantly differentially expressed in the lymphoblastoid cells between hereditary prostate cancer patients and their healthy brothers. Hsa-miR-770-5p, hsa-miR-19b-2*, hsa-miR-767-3p, hsa-miR-220a, and hsa-miR-151-3p were the most intriguing for further studies, as some of them were also suggested to have binding sites in MAGEC1 gene.

Furthermore, the role of HFE, NBN, and MLH1 genes in prostate cancer predisposition was evaluated in the present study. None of the examined genetic variations in these genes showed significant associations to prostate cancer risk suggesting that they do not have a causative role in the etiology of prostate cancer. However, further studies in different population cohorts are needed to reliably exclude these genes as prostate cancer susceptibility genes.

In summary, several genes and genetic alterations potentially involved in prostate carcinogenesis were thoroughly analyzed in this thesis study. The results from the HPCX study warrant further analyses, especially related to genes in MAGEC family and certain microRNAs.