Electroconvulsive Therapy: Association of genetic polymorphisms with treatment resistant depression and treatment response

Abstract

Masennus on yleinen sairaus, joka aiheuttaa suurta kärsimystä yksilötasolla ja lisäksi suuria yhteiskunnallisia kustannuksia sairaslomien, kuolemien ja somaattisten sairauksien lisääntymisen kautta. Osa masennustiloista on vaikeasti hoidettavia. Kun masennustila pitkittyy, eikä hoitovastetta saavuteta toisella masennuslääkehoidolla, jota on käytetty myös riittävällä annoksella riittävän pitkän aikaa, puhutaan hoitoresistentistä masennuksesta. Hoitoresistentti masennus voi kroonistua ja kapeuttaa elämänpiiriä jolloin sen parantaminen vaikeutuu.

Psykiatrista sähköhoitoa on käytetty menestyksekkäästi masennuksen ja muiden psykiatristen häiriöiden hoitoon jo 1930-luvulta lähtien. Tehokkaiden psyykenlääkkeiden kehittäminen vähensi psykiatrisen sähköhoidon käyttöä aikanaan, mutta sen teho vakavassa ja psykoottisessa masennuksessa on ylivertainen. Hoitoresistentissäkin masennuksessa hoidon teho on vielä hyvä, vaikka muilla hoitomenetelmillä (masennuslääkkeet, psykoterapiat) ei enää saada vastetta. Hoidon tarkkaa vaikutusmekanismia ei vieläkään tunneta.

Masennus on monitekijäisesti periytyvä sairaus. Sekä perimä että ympäristötekijät vaikuttavat sairastumisalttiuteen, eikä mikään yksittäinen geeni selitä sairastumista. Ihmisen perimässä esiintyy yhden nukleotidin, eli DNA-kirjaimen muutoksia, joita kutsutaan englanninkielisellä termillä single nucleotide polymorphism, SNP. Nämä geneettiset polymorfismit ovat työkaluja etsittäessä selitystä monitekijäisesti periytyville sairauksille.

Tässä väitöstutkimuksessa tutkittiin hoitoresistentin masennuksen ja sähköhoidon vasteen yhteyttä eri geneettisiin polymorfismeihin 119 potilaalla, verrokkeina oli 392 tervettä verenluovuttajaa. Tutkittaviksi polymorfismeiksi valittiin sellaisia, joilla arveltiin aiemman teoreettisen tiedon perusteella olevan yhteyttä masennukseen ja sen hoidon vasteeseen. Tämän tutkimussarjan perusteella voidaan olettaa, että serotoniinin säätelyyn aivoissa osallistuvilla geneettisillä polymorfismeilla voi olla yhteyttä hoitoresistenttiin masennukseen. Toisaalta dopamiinin säätelyyn aivoissa osallistuvat geneettiset polymorfismit saattavat olla yhteydessä sähköhoidon vasteeseen. Tämä tutkimussarja on ensimmäinen, joka käsittelee sähköhoidon vasteen ja geneettisten polymorfismien yhteyttä ja myös ainoa tähän mennessä, jossa potilaat ovat yhdenmukaisesti sairastaneet vaikeaa tavanomaiselle hoidolle resistenttiä masennusta ja saaneet sen vuoksi psykiatrisen sähköhoidon. Koska muita tutkimuksia tästä aihepiiristä ei juurikaan ole, jäävät tulokset varovaisesti tulkittaviksi.

Miksi ihminen sairastuu vaikeaan masennukseen ja toisaalta miksi joidenkin ihmisten masennus ei reagoi tavanomaisiin lääkehoitoihin tai terapioihin? Miksi toiset ihmiset saavat vasteen sähköhoidosta ja toiset eivät ja mikä onkaan sähköhoidon perimmäinen vaikutusmekanismi? Tutkimukset tähtäävät siihen, että tulevaisuudessa voitaisiin erotella geneettisten määritysten perusteella ihmiset, joiden masennus on todennäköisesti vaikeasti hoidettava tai herkästi johtaa kroonistumiseen. Toisaalta, jos pystyttäisiin erottelemaan potilaat, jotka hyötyvät erityisen hyvin sähköhoidosta, viive sen käyttämiselle olisi lyhyempi. Näin vältettäisiin useat turhat hoitoyritykset, jotka vain lisäävät ja pitkittävät kärsimystä ja heikentävät toivoa paranemisesta.

Background. Major Depressive Disorder is common in general population affecting in their lifetime about 16 % of population. It is one leading cause of early retirement. It affects women more often than men and middle-aged more often than younger. Treatment of depression is challenging. Not all patients improve with the first antidepressant trial and switching to another antidepressant the outcomes may still be poor. Treatment resistant depression is thus a severe problem. The patient does not benefit from an adequate antidepressant treatment and this may lead to chronicity and cause severe problems in the patient s life. Nowadays the research is moving towards the basic unresolved mechanisms underlying this serious and multifactorial disease and its various forms. Moreover, more effective treatment methods are being evaluated.

Electroconvulsive therapy is an effective somatic treatment in major depression. It has been used since the 1930s. Its technique has been established in clinical practice. Some negative attitudes may still relate to this treatment method but it remains the fastest and most effective treatment method for major depression. In treatment resistant depression up to 50-60 % of recipients benefit from electroconvulsive therapy.

Susceptibility to Major Depressive Disorder has been found to be partly inherited. The inheritance is multifactorial, both genes and environment affecting the risk. The Human Genome Project was concluded in 2003. In every somatic cell 25, 000 human genes are arranged on 46 chromosomes. Every gene has its own locus which contains an identical or slightly different form of gene, called an allele. Genes encode proteins. Nuclear deoksyribonucleic acid (DNA) is nearly 99.9 % identical in any two humans. The small fraction of DNA sequence different among individuals is responsible for the genetically determined variability among individuals. When a variant is found in more than 1% of chromosomes in the general population it is called a genetic polymorphism. In addition to the more rare disease-causing mutations, variants common enough to be polymorphisms are also known to predispose to severe illnesses. Most common of all polymorphisms are Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs).

SNPs have only two alleles corresponding to the two different bases occupying a particular location in the genome. SNPs are common and occur on average once every 1,000 base pairs, which means that there is an average of 1,500,000 differences between any two human genomes. They are essential tools in studying the heritability of multifactorial diseases.

Aims. The association between treatment resistant depression and treatment response to electroconvulsive therapy was examined with BDNF, 5-HT1A, TPH1, GNB3, RGS4, COMT and DRD2 genetic polymorphisms.

Subjects and methods. All 119 patients in this study were hospitalized due to treatment resistant depression. They had failed two adequate antidepressant trials and had been treated with electroconvulsive therapy based on clinical criteria. The controls were 383-398 healthy blood donors. Genomic DNA was extracted from peripheral blood leucocytes and the samples were coded. Patients were evaluated before treatment and immediately after teatment with the Montgomery and Åsberg Depression Rating Scale.

Results. BDNF polymorphism together with 5-HT1A polymorphism was associated with treatment resistant depression. TPH1 polymorphism and GNB3 polymorphism were associated with treatment resistant depression both alone and together. The polymorphisms associated with the treatment response to electroconvulsive therapy were BDNF alone, TPH1 and GNB3 together, COMT alone and together with DRD2.

Conclusions. Some of the genetic polymorphisms studied were associated with treatment resistant depression and treatment response to electroconvulsive therapy. In light of these findings it could be hypothesized that treatment resistant depression could be associated more with serotonergic regulation linked genetic polymorphisms and the variation in the response to electroconvulsive therapy could be associated more with dopamine regulation linked genetic polymorphisms. In the future it may be possible to better understand the development and the genetic basis of severe treatment resistant depression. It may also be possible to individually choose more effective treatment method based on the patient s genotype and thereby reducing individual suffering and the risk of chronicity.