New hereditary ataxia-disorders in Finland
Rantamäki, Maria (2009)
Rantamäki, Maria
Tampere University Press
2009
Neurologia - Neurology
Lääketieteellinen tiedekunta - Faculty of Medicine
This publication is copyrighted. You may download, display and print it for Your own personal use. Commercial use is prohibited.
Väitöspäivä
2009-10-17
Julkaisun pysyvä osoite on
https://urn.fi/urn:isbn:978-951-44-7847-5
https://urn.fi/urn:isbn:978-951-44-7847-5
Tiivistelmä
Väitöskirjatutkimuksessa kuvattiin kaksi uutta perinnöllisen ataksian tautimuotoa ja selvitettiin niiden molekyyligeneettinen syy. Ataksia on neurologinen oire, joka tarkoittaa liikkeiden hallinnan ja tasapainon heikkenemistä. Toinen tässä tutkimuksessa kuvatuista taudeista MIRAS-ataksia (Mitochondrial recessive ataxia syndrome) on osoittautunut yleisimmäksi perinnölliseksi ataksiaksi suomalaisväestössä ja yleiseksi Pohjois-Euroopassa. Suomessa MIRAS-mutaation kantajia arvioidaan olevan peräti 40 000, ja ataksiaan sairastuminen on seurauksena, jos geenivirheen saa molemmilta kantajavanhemmilta. Geenivirheiden löytyminen on tärkeä lähtökohta aivojen rappeutumasairauksien tautimekanismien ymmärtämiseksi ja hoidon kehittämiseksi. Tutkimustulosten avulla voitiin huomattavasti parantaa aikuisiässä alkavan perinnöllisen ataksian taudinmäärittelyn mahdollisuuksia Suomessa ja maailmalla.
Perinnölliset ataksiat ovat vaikeita keskushermoston sairauksia, jotka johtuvat pikkuaivojen, aivorungon ja/tai selkäytimen asentotuntoa välittävien ratayhteyksien etenevästä vauriosta ja joiden merkittävin oire on tasapainohäiriö. Ataktisen horjuvan kävelyn ja liikuntakyvyn heikkenemisen lisäksi sairastuneilla voi esiintyä puheen puuromaisuutta, silmien liikehäiriöitä, raajojen kömpelyyttä ja vaihtelevasti myös muita hermostoperäisiä löydöksiä, kuten ääreishermoston rappeutumaa eli polyneuropatiaa. Aikuisalkuiset suvussa väistyvästi periytyvät tai yksittäisinä ilmenevät ataksiat muodostavat puutteellisesti kuvatun sairausryhmän niin suomalaisväestössä kuin maailmanlaajuisestikin. Ataksian spesifinen diagnoosi jää usein puuttumaan ja samalla myös täsmällinen tieto sairauden syystä, laadusta, ennusteesta ja sen periytyvyydestä jälkipolville.
Kliinisessä neurologisessa työssä havaitsimme useita tapauksia ja perheitä, joiden ataksian kuva ei sopinut tiedossa oleviin tauteihin ja diagnoosi jäi avoimeksi huolimatta erittäin laajoista tutkimuksista. MIRAS-ataksian löytymiseen johtaneet tutkimukset käynnistyvät eteläpohjalaisesta perheestä vuonna 1997. Molekyyligeneettisen tutkimuksen osalta pääsimme läpimurtoon kansainvälisen tutkimusyhteistyön avulla vuonna 2003: sairauden syyksi löytyi tuman POLG1-geenistä uusi mutaatio W748S. Kyseisen geenivirheen seurauksena mitokondrioiden DNA:ta monistavaan polymeraasi gamma -entsyymiin (POLG) tulee toimintahäiriötä, minkä seurauksena mitokondrioiden DNA-aines alkaa katkeilla ja mitokondrioiden toiminta solujen energialaitoksina alkaa heikentyä.
Suomalaisten ja muiden eurooppalaisten MIRAS-potilaiden jatkotutkimukset täydensivät kuvaamme sairauden kliinisistä piirteistä: MIRAS on väistyvästi periytyvä aikuis- tai nuoruusalkuinen ataksia, johon liittyy tuntohermojen polyneuropatia ja mahdollisina lisäpiirteinä silmien liikehäiriöt, myokloniset lihasnykäykset, vapina, epileptiset kohtaukset, psykiatriset oireet ja myöhäisvaiheessa kognitiivisen tason heikkeneminen. MIRAS-taudille tyypillisiä aivojen magneettikuvauslöydöksiä ovat pikkuaivojen ja aivojen syvissä osissa sijaitsevien thalamus-tumakkeiden kirkassignaalimuutokset.
Toinen väitöskirjatutkimuksessa kuvattu uusi perinnöllinen ataksiasyndrooma löytyi pohjalaisperheestä ja sen syyksi selvisi mitokondriaalisen DNA:n mutaatio 8993T>C, ensimmäistä kertaa aikuisalkuisen ataksian ja polyneuropatian syynä. Havainnon julkaisemisen jälkeen kyseistä ataksiaa on löydetty myös muualta.
Perinnölliset ataksiat ovat vaikeita keskushermoston sairauksia, jotka johtuvat pikkuaivojen, aivorungon ja/tai selkäytimen asentotuntoa välittävien ratayhteyksien etenevästä vauriosta ja joiden merkittävin oire on tasapainohäiriö. Ataktisen horjuvan kävelyn ja liikuntakyvyn heikkenemisen lisäksi sairastuneilla voi esiintyä puheen puuromaisuutta, silmien liikehäiriöitä, raajojen kömpelyyttä ja vaihtelevasti myös muita hermostoperäisiä löydöksiä, kuten ääreishermoston rappeutumaa eli polyneuropatiaa. Aikuisalkuiset suvussa väistyvästi periytyvät tai yksittäisinä ilmenevät ataksiat muodostavat puutteellisesti kuvatun sairausryhmän niin suomalaisväestössä kuin maailmanlaajuisestikin. Ataksian spesifinen diagnoosi jää usein puuttumaan ja samalla myös täsmällinen tieto sairauden syystä, laadusta, ennusteesta ja sen periytyvyydestä jälkipolville.
Kliinisessä neurologisessa työssä havaitsimme useita tapauksia ja perheitä, joiden ataksian kuva ei sopinut tiedossa oleviin tauteihin ja diagnoosi jäi avoimeksi huolimatta erittäin laajoista tutkimuksista. MIRAS-ataksian löytymiseen johtaneet tutkimukset käynnistyvät eteläpohjalaisesta perheestä vuonna 1997. Molekyyligeneettisen tutkimuksen osalta pääsimme läpimurtoon kansainvälisen tutkimusyhteistyön avulla vuonna 2003: sairauden syyksi löytyi tuman POLG1-geenistä uusi mutaatio W748S. Kyseisen geenivirheen seurauksena mitokondrioiden DNA:ta monistavaan polymeraasi gamma -entsyymiin (POLG) tulee toimintahäiriötä, minkä seurauksena mitokondrioiden DNA-aines alkaa katkeilla ja mitokondrioiden toiminta solujen energialaitoksina alkaa heikentyä.
Suomalaisten ja muiden eurooppalaisten MIRAS-potilaiden jatkotutkimukset täydensivät kuvaamme sairauden kliinisistä piirteistä: MIRAS on väistyvästi periytyvä aikuis- tai nuoruusalkuinen ataksia, johon liittyy tuntohermojen polyneuropatia ja mahdollisina lisäpiirteinä silmien liikehäiriöt, myokloniset lihasnykäykset, vapina, epileptiset kohtaukset, psykiatriset oireet ja myöhäisvaiheessa kognitiivisen tason heikkeneminen. MIRAS-taudille tyypillisiä aivojen magneettikuvauslöydöksiä ovat pikkuaivojen ja aivojen syvissä osissa sijaitsevien thalamus-tumakkeiden kirkassignaalimuutokset.
Toinen väitöskirjatutkimuksessa kuvattu uusi perinnöllinen ataksiasyndrooma löytyi pohjalaisperheestä ja sen syyksi selvisi mitokondriaalisen DNA:n mutaatio 8993T>C, ensimmäistä kertaa aikuisalkuisen ataksian ja polyneuropatian syynä. Havainnon julkaisemisen jälkeen kyseistä ataksiaa on löydetty myös muualta.
Kokoelmat
- Väitöskirjat [4945]