A biodegradable urethral stent with new braided configuration and drug-eluting properties

Abstract

Uusiutuva virtsaputken arpireaktion aiheuttama ahtauma on edelleenkin hoidollinen ongelma, vaikka urologisen kirurgian menetelmät ovat kehittyneet paljon viimeisten vuosikymmenien aikana. Tutkimuksen tarkoituksena oli ensinnäkin tutkia uuden punotun, verkkorakenteisen, biohajoavan virtsaputkistentin (laajentimen) hajoamista ja kudossoveltuvuusominaisuuksia sekä kliinisiä käyttömahdollisuuksia. Toisena tarkoituksena oli kehittää aivan uusi, lääkeainetta luovuttava biohajoava virtsaputkistentti.

Stenttimateriaalin vaikutusta tulehdustekijätuottoon tutkittiin monosyytti-makrofagi solumallissa. Stentin hajoamista ja kudossoveltuvuutta selvitettiin vertaamalla punottuja, biohajoavia stenttejä metallistentteihin kanin virtsaputkessa. Kliinisessä pilottitutkimuksessa selvitettiin vastaavanlaisen stentin toimivuutta eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun aiheuttaman akuutin virtsaummen hoidossa yhdistettynä eturauhasta pienentävään lääkitykseen.

Koe-eläinmallissa stentti hajosi hallitusti ja oli kudossoveltuvuudeltaan parempi kuin metallistentti. Kliinisessä pilottitutkimuksessa stentin asennus onnistui hyvin tutkimuksessa kehitetyn asettimen avulla ja asennuksen jälkeen kaikki potilaat kykenivät virtsaamaan. Kuitenkin joillakin potilailla laajennin litistyi, jolloin virtsaaminen huononi uudelleen.

Lääkeainetta luovuttavien biohajoavien stenttien kudossoveltuvuus oli verrattavissa puhtaiden biohajoavien stenttien ominaisuuksiin, minkä lisäksi biohajoavat stentit aiheuttivat vähemmän kudosreaktioita kuin kontrollistentit. Soluviljelymallissa stenttimateriaalin havaittiin lisäävän tulehdustekijätuottoa, jota voitiin hillitä tulehduskipulääkkeenä tunnetulla indometasiinilla.

Uuden biohajoavan, verkkorakenteisen virtsaputkistentin hajoaminen tapahtui hyvin hallitusti ja sen kudossoveltuvuus oli parempi kuin metallistenteillä. Kliinisessä pilottitutkimuksessa kävi ilmi, että aikaisempiin stentteihin liittyvät liukumisongelmat ja rakenteen nopeasta romahtamisesta johtuvat ongelmat ratkesivat uuden, verkkomaisen rakenteen ansiosta. Kuitenkin stentin kasaanpuristuminen on ongelma, joka pitää pystyä vielä ratkaisemaan. Tutkimustulokset osoittavat, että lääkeluovutusominaisuus on mahdollista liittää biohajoaviin virtsaputkistentteihin ja tutkittujen lääkeaineiden osalta kudossoveltuvuusominaisuudet olivat hyvät. Tulevaisuudessa tätä tietoa voidaan käyttää hyväksi kehitettäessä lääkettä luovuttavia virtsatiestenttejä ja uusia menetelmiä virtsaputken ahtauman hoitoon.

The first aim of this study was to evaluate the biocompatibility and degradation as well as potential clinical use of a new biodegradable PLGA (copolymer of L-lactide and glycolide acid) urethral stent with braided mesh configuration. The second and at the same time the main objective of this study was to develop a new drug-eluting biodegradable urethral stent. The biocompatibility profile of this new generation stent was tested and analysed both in vitro and in vivo experimental studies.

The degradation and biocompatibility profiles of the new braided stent were investigated in an experimental study in 24 male rabbits. Braided PLGA stents were compared with metallic stents in situ in the rabbit urethra. PLGA stents with the same configuration were evaluated also in a pilot clinical study of 10 patients combining urethral stent and dutasteride in the treatment of acute urinary retention due to benign prostatic hyperplasia. The safety, biocompatibility and efficacy of new biodegradable PLGA urethral stent materials with drug-eluting properties were evaluated preclinically using standardized muscle implantation tests in 18 animals as well as in situ urethral biocompatibility testing in 16 rabbits - indomethacin, dexamethasone and ciprofloxacine being the primary interests. Additional studies were carried through with 24 rabbits in studying particulary indomethacin-eluting stents. The effect of stent material and drug-releasing stent material as well as indomethacin itself on cytokine production was studied in THP-1 macrophages. Cytokine production was measured by protein antibody array. The effect of stent material was measured on inflammatory mediators. ELISA was used to confirm the results detected by the protein antibody array and also the effect of indomethacin-releasing stent material and indomethacin itself on the production of cytokines were studied.

In experimental study with rabbits the new braided pattern PLGA stents appeared to be more biocompatible than metallic stents as well as the degradation process of these stents was well controlled. In a pilot clinical study the insertion of the stents was successful with a new insertion device and all the patients were able to void after inserting the stent. When investigating drug-eluting properties of biodegradable stents we found biocompatibility profiles similar to pure biodegradable stents and even decrease in several tissue biological parameters compared to positive controls. Stent material was found to increase production of IL-8, TNF-alfa, TGF-beeta, MCP-1 and RANTES. Interestingly, both indomethacin-releasing stent material and indomethacin itself inhibited the production of inflammatory mediators.

The degradation process of the new braided PLGA urethral stents was well controlled and they were more biocompatible compared to metallic stents. In clinical study the new stent overcame the earlier problems of migration and sudden breakage into large particles. However, mechanical properties still need to be improved. Studies with drug-eluting stents revealed their good biocompatibility properties and that drug-eluting capacity can be safely added to urethral stents. In the present study the stent material was found to increase and both indomethacin-releasing stent material and indomethacin to decrease the production of inflammatory mediators. The findings of the present study can be utilized in the development of novel drug releasing biomaterials.