Genetic, Neuropsychological and Neuroradiological Determinants of Survival After Ischemic Stroke

Abstract

Aivojen verenkierron estyessä kehittyvä ns. iskeeminen aivoinfarkti eli iskeeminen aivohalvaus aiheuttaa lisääntynyttä työ- ja toimintakyvyttömyyttä sekä kuolleisuutta. Se on kansantaloudellisesti merkittävä, sillä Suomessa siihen sairastuu vuosittain 16000 ihmistä. Iskeemisen aivoinfarktin jälkeiseen selviytymiseen vaikuttavat useat tekijät, joista osa tunnetaan huonosti. Hoidon ja seurannan kohdentamiseksi oli tärkeää tunnistaa ne yksilöt, joilla on lisääntynyt vaara kuolla aivoinfarktin jälkeen.

Tässä tutkimuksessa selvitettiin useiden tekijöiden vaikutus iskeemisen aivoinfarktin jälkeiseen kuolleisuuteen 486 peräkkäisellä potilaalla jotka joutuivat sairaalahoitoon iskeemisen aivoinfarktin vuoksi ja joita seurattiin keskimäärin 12 vuotta aivoinfarktin jälkeen.

Ensimmäisessä osatyössä osoitettiin, että Suomalaisilla yleisesti esiintyvä verihiutaleiden fibrinogeenireseptorin GpIIb/IIIa geneettinen muoto (PLA2) oli yhteydessä ns. lakunainfarkteihin sekä lisääntyneeseen kuolleisuuteen 15 kk seurannassa eritoten nuorilla potilailla (55-69 vuotta). Lakunainfarktit ovat tärkeitä sikäli, että ne voivat olla "hiljaisia" eli oireettomia jolloin niitä ei tunnisteta. GpIIb/IIIa on tärkeä sikäli, että se liittää verihiutaleet toisiinsa veressä kiertävän fibrinogeenin välityksellä. Kun punasolut takertuvat tähän verkostoon, muodostuu verenkierron estävä hyytymä. Nyt saadut tulokset selittynevät ainakin osin sillä, että fibrinogeenireseptorin PLA2-muoto lisää sen tarttumisvoimakkuutta fibrinogeenin. Toisaalta aikaisempien tutkimusten perusteella tiedetään, että tupakointi lisää veren fibrinogeenin määrää. Tutkimuksessa löydettiin uusi ympäristötekijöiden ja geenien välinen yhteisvaikutus.

Toisessa osatyössä osoitettiin, että aivoinfarktialueella toimivan ns. indusoituvan typpimonoksidia tuottavan entsyymin (iNOS) geneettinen muoto (R5) sekä verisuonten laajuutta säätelevän typpimonoksidia tuottavan entsyymin (eNOS) geneettinen muoto (4b) olivat yhteydessä kuolleisuuteen 12 vuoden seurannassa. Naissukupuoli, tupakointi ja sekä iNOS R5- että eNOS 4b vaikuttivat yhdessä lisäten pitkän aikavälin kuolleisuutta. Tulokset selittynevät ainakin osin siten, että iNOS R5 altistaa lisääntyneelle iNOS-entsyymin tuotannolle vaurioalueella. Aiemmin on osoitettu, että iNOS-enstyymin tuottama typpimonoksidi aiheuttaa vaurioalueen laajenemisen. Toisaalta eNOS 4b vaikuttaa eNOS-entsyymin määrään ja voi vaikuttaa verenkierron säätelyyn aivoinfarktin aikana laajentaen vaurioaluetta. Tupakoinnin tiedetään vaikuttavan typpimonoksidin tuotantoon ja häiritsevän siten verisuonten säätelyä. Tutkimuksessa löydettiin uusi ympäristötekijöiden ja geenien välinen yhteisvaikutus.

Kolmannessa osatyössä osoitettiin, että iskeemisen aivoinfarktin jälkeen todetut ns. valkean aineen, eli hermosolujen "eristeaineen" vauriot lisäsivät kuolleisuutta nimenomaan aivoperäisestä syystä johtuen. Iskeemisen aivoinfarktin jälkeisiin valkean aineen vaurioihin ei ole aiemmin kiinnitetty tarpeeksi huomiota. Neljännessä osatyössä osoitettiin, että iskeemisen aivoinfarktin jälkeiset toiminnanohjauksen, muistin, hahmottamisen ja kielellisten toimintojen häiriöt olivat yhteydessä lisääntyneeseen kuolleisuuteen. Tulokset ovat tärkeitä sikäli, että aiemmin on osoitettu, että nämä ns. kognitiiviset toiminnot ovat suorassa yhteydessä valkean aineen vaurioihin. Toisaalta tavallisessa käytännön lääkärin työssä näitä kognitiivisia häiriöitä ei kyetä tunnistamaan riittävän hyvin.

Tutkimuksen perusteella on mahdollista kehittää menetelmiä, joilla korkean riskin potilaat voitaisiin tunnistaa ja näin parantaa iskeemisen aivoinfarktin jälkeistä hoitoa ja mahdollisesti vähentää siihen liittyvää kuolleisuutta. Geneettisten tekijöiden osalta on selvää, että ympäristotekijöiden ja geenien yhteisvaikutus on voimakkaampi kuin yksittäisten geenien vaikutus. Tutkimuksessa havaittu yhteys valkean aivoaineen vaurioiden ja kuolleisuuden välillä mahdollistaa jo nyt käytännön kliiniset sovellukset. Kognitiivisten häiriöiden tunnistamiseksi tarvitaan lisää kehitystyötä joka tähtää yksinkertaisten kognitiivisten testien kehitykseen.

Ischemic stroke is a significant cause of disability and premature death in Finland. Development of methods to predict survival after stroke is needed to focus limited resources on patients at high risk.

Considerable body of evidence supports the hypothesis that platelet fibrinogen receptor (glycoprotein IIb/IIIa PlA1/A2), cerebral injury associated inducible (iNOS R5/4) and vasoregulatory endothelial nitric oxide synthase (eNOS 4a/b) genetic polymorphisms modulate ischemic stroke subtype. It is also evident, that there may be a gene-environment interaction between these genetic polymorphisms and history of smoking. In addition, it was hypothesized that poststroke cognitive decline associated with white matter lesions might predict poststroke survival. The association of genetic, neuroradiological and detailed neuropsychological factors on stroke phenotype and longterm survival after ischemic stroke utilizing Stroke Aging Memory cohort comprising 486 consecutive stroke patients (55-85 years old) followed up to 12 years after acute strokewas studied. GpIIb/IIIa PlA1/A2 polymorphism showed no association with stroke subtypes or mid-term survival while we found a smoking-by-genotype association with the risk of lacunar infarcts, especially in younger (55-69 years) stroke patients, and mid-term survival. Variation in both iNOS and eNOS genes impacted upon poor long term survival. There was an interaction between female sex, smoking and iNOS R5 or eNOS 4b allele with long term survival. Of the patients 28% had mild, 18% had moderate and 54% had severe age related white matter changes (ARWMC).

Severe ARWMC predicted poor overall survival and death by brain related causes. Cognitive impairment already at less severe stages without dementia was related to poor survival. Deficits in executive functions and visuospatial and constructional abilites, in particular, predicted poor outcome independently of global cognitive decline and severity of stroke. The present results indicate that smoking and genetic factors modify stroke subtype and survival and that severe ARWMCs predict poor poststroke survival in addition to deficits in several cognitive domains. Therefore, to predict poststroke survival and to identify patients at risk, one has to consider a multidisciplinary approach utilizing clinical, genetic, radiological and neuropsychological modalities.