Incidence and prognosis of renal diseases and measurement of renal function in patients with rheumatoid arthritis

Abstract

Munuaissairauksien ilmaantuvuus ja ennuste nivelreumaa sairastavilla

Nivelreuma on tulehduksellinen yleissairaus, jonka oireisto keskittyy niveliin, mutta jonka yhteydessä havaitaan usein myös nivelenulkoisia ilmentymiä ja kliinisiä munuaislöydöksiä (valkuais- ja verivirtsaisuutta sekä kroonista munuaisten vajaatoimintaa). Pääasiallisia nivelreumaan liittyviä syitä näille löydöksille ovat AA-amyloidoosi, mesangiaalinen glomerulonefriitti, ja käytetty lääkitys. Nivelreuman lääkitys on tehostunut huomattavasti parin viime vuosikymmenen aikana ja antireumaattisten peruslääkkeiden yhdistelmähoidosta on tullut laajalti hyväksytty hoitostrategia. Sen munuaisturvallisuudesta on kuitenkin vain niukasti tutkittua tietoa. Nivelreumapotilaan lääkehoidon optimoimiseksi on myös ensiarvoisen tärkeää, että hoitavalla lääkärillä on käytössään mahdollisimman tarkka arvio potilaan munuaiskerästen suodattumisnopeudesta (GFR). Munuaisten toiminnan arvio on perinteisesti perustunut seerumin kreatiniinin mittaukseen, vaikka laajalti on tiedossa kyseisen tutkimuksen epäherkkyys GFR:n arvioinnissa.

Väitöskirjatutkimuksessa selvitettiin tuoreen nivelreuman alkuvaiheen yhdistelmähoidon (Reko-kombinaatio; metotreksaatti, sulfasalatsiini, hydroksiklorokiini, prednisoloni) munuaisturvallisuutta verrattuna perinteistä yksittäishoitoa saaviin. Toistuvien munuaislöydöksien kumulatiivisia ilmaantuvuuksia tutkittiin 195 tuoreen nivelreumapotilaan kohortissa 11 vuoden seurannassa. Yhdistelmähoito- ja yksittäishoitoryhmissä todettiin toistuvaa valkuaisvirtsaisuutta 4.8 %:lla ja 5.3 %:lla, toistuvaa verivirtsaisuutta 14.1 %:lla ja 22.1 %:lla, keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (Cockgroft Gault-kaavalla [GC] arvioitua GFR:a alle 60 ml/min/1.73m2) 11.9 %:lla ja 10.5 %:lla. Ilmaantuvuuksissa ei todettu merkitseviä eroja hoitostrategioiden välillä. Nivelreuman alkuvaiheen yhdistelmähoidon todettiin olevan munuaisten kannalta yhtä turvallista kuin perinteisen yksittäislääkityksen.

Lisäksi tutkittiin kuuden kliinisessä käytössä olevan GFR-mittarin soveltuvuutta nivelreumapotilaan munuaistoiminnan arviointiin. Kuudenkymmenen neljän nivelreumapotilaan aineistossa verrattiin plasman kreatiniinin, cystatiini C:n, urean ja kreatiniinin puhdistuman sekä laskennallisen CG -kaavan ja Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) -kaavan diagnostista herkkyyttä käyttäen plasman 51Cr-EDTA-puhdistumaa vertailumenetelmänä. Kreatiniinin puhdistuma ja CG- sekä MDRD-kaavat tunnistivat plasman kreatiniini-, kystatiini C- tai urea-mittausta paremmin nivelreumapotilaat, joilla GFR oli alentunut ( Kolmantena osa-alueena selvitettiin 13 vuoden seurannassa väestöpohjaisessa poikkileikkaustutkimuksessa todettujen nivelreumapotilaiden (604 tamperelaisen nivelreumapotilaan kohortti) munuaislöydöksien ja munuaissairauksien pitkäaikaisennustetta. Valkuaisvirtsaisuudella yksinään tai yhdistyneenä verivirtsaisuuteen ja/tai munuaisten vajaatoimintaan sekä munuaisamyloidoosilla oli huonoin kliininen ennuste huomioiden vakavan munuaisten vajaatoiminnan kehittyminen ja dialyysihoidon tarve. Pelkällä verivirtsaisuudella tai pelkällä munuaisten vajaatoiminnalla ja mesangiaalisella glomerulonefriitilla oli taas selvästi parempi kliininen ennuste.

Background. Rheumatoid arthritis (RA) is a systemic inflammatory disease affecting abow all the joints, but clinical signs of renal disease (proteinuria, hematuria and chronic renal failure, CRF) are also often seen. Predominant RA-related underlying causes for here are mesangial glomerulonephritis (MesGN), amyloidosis, and drugs, and optimal medical treatment requires the clinician to be aware of the patient s precise glomerular filtration rate (GFR). Estimation of renal function has traditionally been based on measurement of serum creatinine, although this is known to be an insensitive measure of GFR. The treatment of RA has evolved rapidly over the last two decades, and intensive combination disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) therapy is nowadays a widely accepted strategy. Knowledge of the renal safety of this approach is, however, scant.

Aims. The present purpose was to establish the long-term outcome of abnormal clinical renal findings and RA-related renal diseases in a 13-year follow-up of a cross-sectional population-based cohort of RA patients. The incidence of new clinical renal findings was also evaluated in this advanced RA population as well as in a population of early RA patients (11-year follow-up study in the FIN-RACo trial). A further aim was to assess the diagnostic accuracy of six measures of GRF in RA patients and to evaluate the renal safety of initial intensive treatment with combination DMARDs in early RA.

Patients and methods. Subjects for studies I and II were selected from a population-based cohort of RA patients living in Tampere in 1987. In the cross-sectional study conducted in 1988, clinical renal findings were recorded in 103 of these patients (nephropathy patients, NP) including 34 with proteinuria, 54 with isolated hematuria and 15 with isolated CRF. Also 17 patients with MesGN were found (study II). Matched controls (n=102) were selected from among RA patients yielding no clinical renal findings. In 2003, a follow-up study was made of these 205 patients, of whom 72 attended and 133 were assessed from hospital records. In study III, 64 RA patients were enrolled in conjunction with a routine follow-up appointment in the outpatient ward. The diagnostic accuracy of plasma creatinine, cystatin C, urea, creatinine clearance, Cockcroft-Gault (CG) formula and Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula were studied using the plasma clearance of 51Cr-EDTA as refere! nce. The population in study IV comprised 195 DMARD- and glucocorticoid-naïve patients with recent-onset RA (FIN-RACo Trial). The cumulative 11-year incidence of repeated clinical nephropathy findings and also the renal safety of initial intensive combination DMARD treatment (COMBI) compared to traditional single DMARD therapy (SINGLE) were evaluated.

Results. Proteinuria persisted in the median 13-year follow-up in 19 out of 34 (56%) advanced RA patients evincing proteinuria in 1988. Serum creatinine exceeded 200 µmol/l in 35 % of the patients in this original group and renal replacement therapy was given to 26 %. Isolated hematuria continued in the follow-up in 28 % of the original 54 hematuria patients, serum creatinine exceeding 200 µmol/l in 8 % and dialysis therapy being given to one patient. In the isolated CRF group (n=15) the finding continued in 53 %, but in all cases serum creatinine remained below 200 µmol/l. New clinical renal findings, mostly mild in character, were detected in 28% of the 102 control patients. The clinical prognosis of renal amyloidosis in the NP group proved poor; serum creatinine exceeded 200 µmol/l in 15 out of the 20 patients with definite or probable renal amyloidosis, and dialysis therapy was given to 9 out of these 20 patients. In RA patients with MesGN the clinical renal findings normalized in 6 out of the 17 patients and MesGN was found as the sole reason for CRF in none.

In the early-RA population the cumulative occurrences of repeated proteinuria during the 11-year follow-up were 4.8% in the COMBI group and 5.3% in the SINGLE group, of repeated hematuria in 14.1% and 22.1% and of repeated findings of estimated GFR Conclusions. All clinical renal findings recorded in 1988 continued quite frequently in the 13-year follow-up, but isolated proteinuria, proteinuria combined with hematuria and CRF were found to adumbrate an unfavourable clinical outcome. Isolated hematuria and isolated CRF, again, were associated with an evidently better prognosis with good preservation of renal function and infrequent need for dialysis therapy. MesGN as a sole finding did not lead to renal functional impairment, whereas renal amyloidosis remained a serious condition in advanced RA patients, being treated mostly with traditional DMARDs. Use of the CG formula or creatinine clearance is recommended for the estimation of GFR in RA patients instead of using solely creatinine, cystatin C or urea. Finally, the initial intensive combination DMARD therapy applied in early RA did not increase the cumulative incidence of clinical renal findings compared to traditional therapy with a single DMARD.